盛立霞 肖浩文 黃河

2011年2月17—21日美國骨髓移植會(huì)議(Bone Marrow Transplant Tandem Meeting)在美國夏威夷舉行，來自世界各地的4000余名造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)專家和代表參與，650余份論文交流，其中口頭報(bào)告100余份。大會(huì)主題涉及造血干細(xì)胞及移植免疫的基礎(chǔ)研究、HSCT后過繼細(xì)胞免疫治療、非清髓預(yù)處理在臍血及單倍體相合HSCT中的應(yīng)用、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptor，KIR)對(duì)移植預(yù)后的影響以及異基因HSCT后復(fù)發(fā)的治療等。本文就部分臨床熱點(diǎn)內(nèi)容作一簡(jiǎn)介。

1 HSCT領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究熱點(diǎn)

造血干細(xì)胞自我更新的機(jī)制和定向分化條件一直是干細(xì)胞研究的熱點(diǎn)。西班牙Himburg［1］研究小組發(fā)現(xiàn)來自微環(huán)境的多效蛋白(pleiotrophin，PTN)信號(hào)通路在造血干細(xì)胞的自我更新中有重要作用。在體外培養(yǎng)中使用肝素結(jié)合蛋白和PTN處理鼠和人的造血干細(xì)胞可以顯著誘導(dǎo)造血干細(xì)胞的自我更新。研究組使用PTN基因敲除(PTN-/-)小鼠發(fā)現(xiàn)其在產(chǎn)生總的骨髓細(xì)胞和骨髓克隆形成細(xì)胞方面沒有顯著的差異，但是CD34-c-kit+sca-1+lin-(簡(jiǎn)稱34-KSL)細(xì)胞的數(shù)量明顯減少，同時(shí)集落形成單位減少了2倍以上，而PTN-/-小鼠長(zhǎng)期重建造血干細(xì)胞的比例下降11倍。將同基因小鼠骨髓分別移植給PTN-/-或PTN+/+小鼠形成嵌合體，PTN-/-小鼠中骨髓34-KSL及脾集落形成單位數(shù)量較PTN+/+明顯減少，進(jìn)一步證實(shí)骨髓微環(huán)境中PTN的表達(dá)對(duì)造血干細(xì)胞是必須的。實(shí)時(shí)定量PCR檢查發(fā)現(xiàn)在野生型小鼠中無論骨髓成骨細(xì)胞還是內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)PTN。在非接觸培養(yǎng)體系中共同培養(yǎng)骨髓內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓，加入抗PTN抗體能明顯阻斷骨髓內(nèi)皮細(xì)胞的支持。這些研究表明PTN由在骨髓龕位中的內(nèi)皮細(xì)胞分泌，并且PTN信號(hào)對(duì)于維持體內(nèi)骨髓造血干細(xì)胞池是必要的。

在HSCT后，無論造血干細(xì)胞或者同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞均快速增殖，增殖活躍的細(xì)胞通過氧化磷酸化作用或者糖酵解增加腺苷三磷酸以獲得足夠的能量。佛羅里達(dá)大學(xué)Wahl［2］研究小組在小鼠移植模型中發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞與同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞在快速增殖過程中的能量代謝途徑的差異。在同基因移植的小鼠模型中(B6移植至B6-Ly5.2)，增殖中的造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞糖酵解活性增高3倍，而氧化磷酸化則沒有改變。而與此不同的是，在B6移植至B6D2F1的移植物抗宿主病(graft-versushost disease，GVHD)模型中，同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞中的氧化磷酸化表達(dá)較未受激的T細(xì)胞表達(dá)增高2倍以上，可提供80% ～90%的腺苷三磷酸供能。T細(xì)胞更快的增殖速度及氧化磷酸化的活性增高可能與增加的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，細(xì)胞內(nèi)活性氧增加，而抗氧化劑減少。骨髓細(xì)胞的增殖并沒有表現(xiàn)出這個(gè)異常的生理學(xué)代謝過程。為此研究組使用一種新型的苯二氮卓類藥物Bz-423來模擬這一異常的氧化還原過程。單劑量的Bz-423可以使得同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)活性氧增加2倍以上，凋亡增加了50%。而該藥物在未激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞及增殖的造血干細(xì)胞中沒有增加細(xì)胞內(nèi)活性氧或者誘導(dǎo)凋亡的效果。6個(gè)劑量的Bz-423在重度GVHD模型中明顯降低小鼠死亡率，同時(shí)減輕了肝和腸道中GVHD相關(guān)的病理學(xué)改變，并且Bz-423的治療并沒有造成免疫重建延遲或者植入失敗。但Bz-423和caspase泛抑制劑一起使用時(shí)生存優(yōu)勢(shì)完全喪失，由此推測(cè)Bz-423的療效主要是減少凋亡。該研究發(fā)現(xiàn)了同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞特有的異常的代謝途徑，這個(gè)途徑以增加氧化磷酸化及消耗抗氧化劑為特征，這一有別于正常造血干細(xì)胞的特點(diǎn)有望成為抗GVHD藥物的新靶點(diǎn)。

基因靶向治療在人類遺傳性出血性疾病的治療方面具有潛在的應(yīng)用前景。Du［3］研究小組報(bào)道通過基因工程獲得產(chǎn)凝血因子Ⅷ的血小板可以用來治療犬類血友病。他們采用犬粒細(xì)胞集落刺激因子/干細(xì)胞因子動(dòng)員出犬的外周造血干細(xì)胞，進(jìn)而分選CD34+細(xì)胞，通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)入相關(guān)基因，包括血小板特異性整合素aⅡb基因的啟動(dòng)子及人的凝血因子Ⅷ基因。所有的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均表現(xiàn)出血友病A臨床癥狀改善，凝血時(shí)間明顯縮短。這些研究結(jié)果為人類遺傳性出血性疾病的治療提供了一條新的途徑。

2 過繼細(xì)胞免疫治療的療效及安全性

異基因HSCT后免疫重建延遲將導(dǎo)致病毒感染發(fā)生率增高。EB病毒、CMV和腺病毒是HSCT后最常感染的致病性病毒，采用這些病毒特異性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞過繼治療有望在移植早期恢復(fù)機(jī)體的病毒免疫力，提高移植療效。然而，制備特異性產(chǎn)品需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間，這限制了其應(yīng)用。Leen［4］研究小組探討通過輸注HLA部分相合的異基因細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞治療耐藥的病毒感染的可行性、安全性和有效性。該研究小組采用美國心肺血液研究所細(xì)胞治療援助計(jì)劃產(chǎn)品，生產(chǎn)并檢測(cè)了30多個(gè)多病毒特異性的多克隆T細(xì)胞系，抗病毒特異性針對(duì)CMV、EB病毒和腺病毒。至目前共篩查53例患者，49例可以鑒定出可能合適的多克隆細(xì)胞系，其中29例接受1～3個(gè)HLA位點(diǎn)相合的1～3種細(xì)胞系的輸注(原發(fā)病包括難治性EB病毒相關(guān)的移植后淋巴細(xì)胞增生性疾病6例、持續(xù)CMV感染13例、持續(xù)腺病毒感染9例、CMV和腺病毒同時(shí)感染1例)。治療后2例之前有皮膚急性GVHD及慢性GVHD的患者病情活動(dòng)，2例出現(xiàn)短暫的皮疹，2例發(fā)生血栓性微血管病(患者有西羅莫司治療史等其他危險(xiǎn)因素)。26例患者在治療后42 d完全緩解和部分緩解率為84.6%，其中CMV感染92.3%、EB病毒感染80%、腺病毒感染75%。令人振奮的是其中16例患者獲得完全病毒免疫力，包括采用只有1個(gè)HLA位點(diǎn)相合的細(xì)胞系治療的患者。這些結(jié)果表明采用庫存細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞系對(duì)異基因HSCT受者進(jìn)行抗病毒治療是一個(gè)切實(shí)可行的治療策略。

目前很多研究報(bào)道EB病毒和CMV特異性T細(xì)胞具有異源HLA反應(yīng)性，這些病毒特異性的T細(xì)胞輸注到HLA部分相合的受者體內(nèi)時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致GVHD。Melenhorst［5］小組的研究卻證實(shí)異基因病毒特異性T細(xì)胞雖然具有HLA異源反應(yīng)性，但是并不會(huì)導(dǎo)致GVHD。他們選取153對(duì)異基因HSCT供、受者，包括73對(duì)HLA部分相合者，將供者來源的病毒特異性T細(xì)胞輸注給受者。輸注細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞后，無新發(fā)的GVHD，原有GVHD的復(fù)發(fā)率為6.5%，與HLA是否相合無顯著關(guān)系。隨后，他們采用已知不表達(dá)CMV和EB病毒抗原的活化T細(xì)胞作為抗原呈遞細(xì)胞，分析4個(gè)供者來源的雙病毒特異性T細(xì)胞系的HLA異源反應(yīng)性。在體外研究中發(fā)現(xiàn)病毒特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞與受者抗原呈遞細(xì)胞具有HLA異源反應(yīng)性，但是與GVHD的發(fā)生無相關(guān)性，因此患者接受經(jīng)典的HLAⅠ類和(或)Ⅱ類基因不相合的供者病毒特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞輸注是安全的。

3 非清髓預(yù)處理在臍血移植及單倍體相合移植中的應(yīng)用

在找不到HLA相合同胞供者的情況下，臍血和親緣HLA單倍體相合供者也是目前廣泛采用的造血干細(xì)胞來源。本次大會(huì)報(bào)告了血液骨髓移植臨床試驗(yàn)網(wǎng)開展的非清髓性預(yù)處理在這兩類移植中的臨床試驗(yàn)結(jié)果［6］?！盁o關(guān)供者雙份臍血非清髓移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)”前瞻性評(píng)估在預(yù)后差的白血病及淋巴瘤患者中進(jìn)行雙份臍血非清髓移植的療效。入選患者年齡小于70歲，器官功能及體能狀況能夠耐受移植。預(yù)處理方案:氟達(dá)拉濱40 mg/m2靜脈滴注-6～-2 d(以移植當(dāng)天為0 d，移植前為負(fù)數(shù)，移植后為正數(shù)表示時(shí)間)，環(huán)磷酰胺50 mg/kg靜脈滴注-6 d，全身照射200 cGy-1 d。免疫抑制采用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合嗎替麥考酚酯，粒細(xì)胞集落刺激因子從+1 d開始。所有患者接受HLA 4～6個(gè)位點(diǎn)相合的雙份臍血。16個(gè)中心共有54例入組，中位年齡58(16～69)歲，其中4例退出試驗(yàn)。50例可評(píng)估患者的中位隨訪時(shí)間364(154～381)d。6個(gè)月總體存活率72%(95%CI 56% ～83%)，疾病無進(jìn)展存活率 63%(95%CI 48% ～76%)。180 d累積治療相關(guān)死亡率20%(95%CI 8% ～31%)，復(fù)發(fā)或進(jìn)展率 4%(95%CI 4% ～24%)。18例死亡，復(fù)發(fā)或進(jìn)展是主要死因。56 d累積Ⅱ～Ⅳ級(jí)急性 GVHD發(fā)生率36%(95%CI 22% ～50%)，Ⅲ ～ Ⅳ級(jí)急性 GVHD發(fā)生率10%(95%CI 2% ～19%)，180 d慢性GVHD累積發(fā)生率13%(95%CI 3% ～24%)。56 d中性粒細(xì)胞恢復(fù)的累積發(fā)生率為94.0%(95%CI 87% ～100%)，中位恢復(fù)時(shí)間17(6～45)d。3例發(fā)生原發(fā)性植入失敗，1例繼發(fā)性植入失敗。這些數(shù)據(jù)說明非清髓雙份臍血移植是安全的，可為設(shè)計(jì)備選供者非清髓移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)構(gòu)建基礎(chǔ)。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估在預(yù)后差的急性白血病及淋巴瘤患者中進(jìn)行非清髓單倍體相合骨髓移植以及移植后大劑量環(huán)磷酰胺預(yù)防GVHD的療效［7］。入組患者來自17個(gè)中心，有52例實(shí)行了移植，中位年齡51(7～70)歲。預(yù)處理方案:環(huán)磷酰胺14.5 mg/kg靜脈滴注-6 d和-5 d，氟達(dá)拉濱30 mg/m2靜脈滴注-6～-2 d，全身照射200 cGy-1 d，并輸注富含T淋巴細(xì)胞的骨髓。預(yù)防GVHD的方案包括環(huán)磷酰胺50 mg/kg靜脈滴注+13～+14 d，嗎替麥考酚酯+15～+135 d，他克莫司+15～+1180 d。非格司亭從第15天開始用至中性粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)。結(jié)果，100%T淋巴細(xì)胞嵌合，1例出現(xiàn)原發(fā)性植入失敗，無繼發(fā)性植入失敗。156 dⅡ級(jí)急性GVHD累積發(fā)生率31%(95%CI 18% ～44%)，1180 d慢性GVHD累積發(fā)生率11%(95%CI 1% ～22%)，無一例發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)急性GVHD。1180 d復(fù)發(fā)或進(jìn)展發(fā)生率和非復(fù)發(fā)死亡率分別是19%(95%CI 7%～32%)和5%(95%CI 0～13%)。10例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，13例死亡(疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展8例、感染2例、植入失敗1例)。存活受者的中位隨訪時(shí)間為294(76～650)d，6個(gè)月總體存活率和無事件存活率分別是82%(95%CI 65% ～91%)和75%(95%CI 59% ～86%)。該研究證明非清髓HLA單倍體相合骨髓移植是安全可行的。

4 HSCT后復(fù)發(fā)的治療及預(yù)后評(píng)估

基礎(chǔ)疾病復(fù)發(fā)成為異基因HSCT治療急性白血病失敗的主要原因。異基因HSCT后復(fù)發(fā)的急性髓細(xì)胞白血病或骨髓異常綜合征患者的預(yù)后很差。Schroeder［8］等開展了一項(xiàng)前瞻性的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估阿扎胞苷聯(lián)合供者淋巴細(xì)胞輸注作為異基因HSCT后復(fù)發(fā)的急性髓細(xì)胞白血病或骨髓異常綜合征患者一線治療的可行性?；颊呓邮茏疃?個(gè)療程的阿扎胞苷治療 (100 mg·m-2·d-1，1～5 d，每28 d 1個(gè)療程)，每?jī)蓚€(gè)阿扎胞苷療程后給予劑量遞增的供者淋巴細(xì)胞輸注［(1～5)×106～(1～5)×108細(xì)胞/kg)］共3次。目前可評(píng)估患者25例，其中急性髓細(xì)胞白血病患者23例(92%，新發(fā)15例、從骨髓異常綜合征進(jìn)展而來8例)，骨髓異常綜合征患者1例(4%)，骨髓異常綜合征/骨髓增殖綜合征1例(4%)。所有患者接受中位數(shù)為3(1～8)個(gè)周期的阿扎胞苷治療，18例(72%)接受1～4次供者淋巴細(xì)胞輸注(中位CD3+細(xì)胞劑量5×106/kg，范圍1×106～207×106)?？傮w反應(yīng)率為64%，其中5例(20%)獲得完全緩解，3例(12%)獲得部分緩解，8例(32%)病情穩(wěn)定，中位反應(yīng)維持時(shí)間266 d。6例(24%)出現(xiàn)急性GVHD(皮膚2例、肝6例、腸道2例)，中位發(fā)生時(shí)間為第1次供者淋巴細(xì)胞輸注后的65(19～179)d，3例(12%)出現(xiàn)局限性慢性GVHD。Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性發(fā)生率為64%，常見的不良事件是胃腸道副作用以及感染。中位隨訪時(shí)間100(25～485)d，15例(60%)存活，受者中位存活時(shí)間為184(87～281)d。所有獲得完全緩解的患者繼續(xù)保持緩解狀態(tài)的中位時(shí)間229 d。采用阿扎胞苷聯(lián)合供者淋巴細(xì)胞輸注作為異基因HSCT后復(fù)發(fā)的急性髓細(xì)胞白血病或骨髓異常綜合征患者的拯救性治療具有顯著的抗白血病作用。

美國血液學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的基于循證醫(yī)學(xué)的最新指南對(duì)移植后復(fù)發(fā)受者進(jìn)行二次移植的推薦類別為1B，然而哪些患者會(huì)從二次移植中獲益尚不確定。Rezvani［9］等報(bào)告采用歐洲骨髓移植組(European Bone Marrow Transplant Group，EBMT)建立的用于慢性粒細(xì)胞白血病的危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)二次異基因HSCT患者預(yù)后的價(jià)值。他們分析了1985年10月—2010年2月采用異基因供者干細(xì)胞進(jìn)行二次移植的124例受者的預(yù)后因素。第1次移植干細(xì)胞來源于自體的患者64例、異基因的患者60例。患者年齡、疾病分期、從發(fā)病到移植的時(shí)間、供者類型、供受者性別組合被納入評(píng)分系統(tǒng)(0～7分)，根據(jù)評(píng)分分為高、中、低危3組。多變量分析發(fā)現(xiàn)高死亡率與兩個(gè)重要因素相關(guān):危險(xiǎn)度評(píng)分(高危組與低危組RR=2.89，P≤0.001)和兩次移植的時(shí)間間隔(大于 20個(gè)月組與小于20個(gè)月組 RR=1.55，P ＜0.05)。EBMT評(píng)分采納的5個(gè)移植前患者及供者特征能夠?qū)Χ我浦残ЧM(jìn)行很好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，結(jié)合兩次移植時(shí)間間隔和EBMT評(píng)分能夠更加精確地預(yù)測(cè)預(yù)后，有助于選擇從二次移植中最可能獲益的患者。

5 活化型KIR對(duì)HSCT預(yù)后的影響

既往的研究多集中在抑制性KIR對(duì)移植預(yù)后的影響，近年來，活化型KIR對(duì)異基因HSCT預(yù)后的影響也逐漸引起關(guān)注。Venstrom［10］研究小組報(bào)告了端粒端KIR2DS1和KIR3DS1基因，以及著絲粒端KIR2DS2基因?qū)M(jìn)行非親緣異基因HSCT后的預(yù)后影響?；仡櫺苑治?989—2008年間進(jìn)行HLA(9～10)/10位點(diǎn)相合的非親緣異基因HSCT的急性髓細(xì)胞白血病患者1228例。應(yīng)用Cox回歸分析法分析供者KIR基因型與移植效果的相關(guān)性。422名供者為 KIR2DS1陽性，429名供者為KIR3DS1陽性(其中355名供者KIR2DS1和KIR3DS1同時(shí)陽性)，630名供者為KIR2DS2陽性。供者KIR2DS1基因與較低的疾病復(fù)發(fā)有關(guān)［HR=0.76(0.61～0.96)，P=0.02］，根據(jù)共表達(dá) KIR2DS2和 KIR3DS1情況分別進(jìn)行校正后這一相關(guān)性依然存在。供者的KIR3DS1基因型與降低非復(fù)發(fā)死亡率［HR=0.68(0.50～0.92)，P=0.01］和總體死亡率［HR=0.79(0.63 ～0.98)，P=0.03］相關(guān)。供者 KIR2DS2 基因與移植后存活率、復(fù)發(fā)率和非復(fù)發(fā)死亡率無顯著相關(guān)性?；罨蚄IR基因的個(gè)體差異性可能對(duì)急性髓細(xì)胞白血病患者進(jìn)行非親緣異基因HSCT的效果有不同的影響，KIR2DS1防止疾病復(fù)發(fā)，而KIR3DS1可以減少非復(fù)發(fā)死亡率。

中國蘇州的Wei［11］等也報(bào)道了活化型KIR基因?qū)LA相合親緣HSCT預(yù)后的影響。他們采用序列特異性引物PCR技術(shù)檢測(cè)進(jìn)行HLA全相合同胞供者HSCT的40對(duì)供受者的KIR基因型，回顧性分析這些患者的預(yù)后。在40對(duì)供受者中KIR2DS4、KIR2DS1、KIR3DS1、KIR2DS5、KIR2DS2 和 KIR2DS3基因的出現(xiàn)頻率分別是95%、40%、36.25%、31.25%、21.25%和20%。KIR2DS4*001/002和 KIR2DS4*003-007純合子概率分別是55.9%和8.8%，而KIR2DS4*001/002和KIR2DS4*003-007雜合子概率是35.3%。供者無KIR2DS2基因移植后疾病復(fù)發(fā)率為19.2%，而供者具有KIR2DS2基因疾病復(fù)發(fā)率為0。KIR單體型為A/A的供者，如果供者具有KIR2DS4*003-007雜合子，移植后的1年無病存活率是70%，供者為KIR2DS4*001/002純合子基因型，則移植后1年無病存活率是87.5%。如果供者具有3個(gè)及以上活化型KIR基因，1年無病存活率是72.2%;如果供者只有1～2個(gè)活化型KIR基因，1年無病存活率為81.8%。在HLA相合同胞供者的HSCT中，活化型KIR基因表達(dá)的數(shù)目及亞型可能與低疾病復(fù)發(fā)以及改善HLA相合同胞移植的預(yù)后相關(guān)。

6 HSCT供受者病毒感染的臨床特征及預(yù)后

CMV和HBV在中國人群中是常見的感染病原體，在移植前供者及受者體內(nèi)可能是隱性感染或者攜帶狀態(tài)，HSCT后宿主的免疫抑制狀態(tài)增加了病毒再激活的機(jī)會(huì)。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心“HSCT后早期CMV感染風(fēng)險(xiǎn)與T淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激分子的基因多態(tài)性有關(guān)”的論文是大會(huì)口頭報(bào)告論文之一［12］。該研究檢測(cè)了116對(duì)無關(guān)供者HSCT及87對(duì)HLA相合HSCT中供受者的5種單核苷酸多態(tài)性:CD28-594(A/G)、ICOS-693(G/A)、CTLA-4-1722(A/G)、149(A/G)和 CT60(A/G)，并分析這些單核苷酸多態(tài)性與 HSCT后100 d內(nèi)CMV感染的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除1名來自臺(tái)灣的供者外，所有患者和供者均為CMV血清學(xué)IgG陽性。117例患者(57.6%)在HSCT后早期出現(xiàn)CMV感染，發(fā)生感染的中位時(shí)間為26(2～64)d。其中23%發(fā)生在粒細(xì)胞缺乏期，77%在粒細(xì)胞恢復(fù)以后。92.3%患者為無癥狀的CMV抗原陽性，僅有9例患者發(fā)生CMV相關(guān)疾病(CMV肺炎7例和CMV腸炎2例)。在無關(guān)供者和親緣供者的HSCT中，當(dāng)供者基因型為CTLA-4 CT60 AA時(shí)，受者發(fā)生移植后早期CMV感染的概率比供者基因型為AG/GG的受者高。通過多變量分析確定了4個(gè)早期CMV感染的危險(xiǎn)因素:患者HSCT前的CMV再激活、無關(guān)供者移植、患者發(fā)生急性GVHD以及供者為CTLA-4 CT60 AA基因型。提示抗病毒預(yù)防性治療及搶先治療有效，首次發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激分子的基因多態(tài)性與早期CMV感染具有相關(guān)性。

中國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，闡明HBV感染對(duì)異基因HSCT的影響及進(jìn)一步明確有效的防治措施十分必要。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心回顧性分析了供者為HBV血清學(xué)陰性、受者為HBV感染的無關(guān)供者 HSCT后效果［13］。1998—2009年5月間共有222例患者進(jìn)行了無關(guān)供者HSCT。移植前HBsAg陽性組17例，均接受了拉米夫定或恩替卡韋治療;移植后該組中1例患者發(fā)生了病毒再激活，8例患者HBsAg轉(zhuǎn)為陰性并出現(xiàn)了HBsAb。154例移植前HBsAg和HBcAb均陰性患者移植后均未出現(xiàn)HBsAg陽性。51例移植前HB-sAg陰性而HBcAb陽性患者中2例發(fā)生了病毒性肝炎，1例經(jīng)拉米夫定治療后病情改善，還有1例死于HBV相關(guān)的肝功能衰竭?？傮w存活率和急性GVHD、慢性GVHD發(fā)生率在3組中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示受者HBV感染經(jīng)積極的抗病毒預(yù)防和治療并不影響異基因HSCT預(yù)后，受者HBV感染不是移植的禁忌證。

1 Himburg HA，Daher P，Russell L，et al.Pleiotrophin signaling is necessary for hematopoietic stem cell self renewal and is regulated by the bone marrow microenvironment［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2011，17(Suppl 2):S149.

2 Wahl DR，Gatza E，Opipari AW，et al.Manipulation of the bioenergetics of alloreactive T cells leads to their selective apoptosis and arrests graft versus host disease［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2011，17(Suppl 2):S149.

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8 Schroeder T，Czibere AG，Kr?ger N，et al.Combining azacitidine(vidaza?，aza)and donor lymphocyte infusions(DLI)as first salvage treatment in patients(PTS)with acute myeloid leukemia(AML)or myelodysplastic syndromes(MDS)relapsing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation(allo-SCT):interim-analysis from the azarela-trial(NCT-00795548)［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2011，17(Suppl 2):S159.

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