張獻彩

(邢臺醫(yī)學高等?？茖W校解剖教研室 河北 邢臺 054000)

胰島素受體底物-2(IRS-2)是胰島素信號轉導過程中的一種蛋白質,本文結合國內、外文獻,對IRS-2的結構及其在胰島素抵抗發(fā)病機制中的作用做一綜述。

1 IRS-2的結構和功能

IRS-2屬細胞內的糖蛋白,是胰島素信號傳導通路上的連接蛋白[1],主要連接胰島素受體(IR)和多種效應分子,它最初是從骨髓組織中提純分離的,因與IRS-1有高度保守結構和一些共同功能,后定名為IRS-2。胰島素(INS)與胰島素受體(IR)α亞基結合后,IR的β亞基近膜區(qū)酪氨酸(Tyr)自身磷酸化并且與IRS-2結合,繼而引起IRS-2多個酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化,磷酸化的IRS-2結合并激活含有癌蛋白src同源區(qū)-2序列(SH2)的蛋白質,其包括磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)的P85調節(jié)亞單位、酪氨酸蛋白磷酸酶(SHPTP)-2及生長因子受體結合蛋白(Grb-2),這些蛋白被激活后可啟動級聯信號,進而激活下游的多重效應分子[2]。

鼠類IRS-2與IRS-1比較,在高度保守的氨基端顯示了兩個同源區(qū),即IH-1和IH-2。IH-1區(qū)被認為是PH區(qū)(p1eckstrin-homo1ogy domain),故記為IH-1PH含101～112個氨基酸殘基,與IRS-1有69%完全相同,去除IH-1PH后明顯損傷了IRS結合IR的能力,但不影響其磷酸化;IH-2含156～160個氨基酸殘基,與IRS-1有75%完全相同,記為IH-2PTB是因為在IH-2區(qū)發(fā)現了圍繞PTB(phosphotyrosine-binding)區(qū)的3個特征保守疏水氨基酸殘基,IRS-1,2的PTB區(qū)可識別IR的β亞基近膜區(qū)的天冬氨酸-脯氨酸-谷氨酸-磷酸酪氨酸(NPEpY)基序結合,而NPEpY中介IRS和SH-2的酪氨酸磷酸化,所以IH-2PTB缺失會影響IRS的磷酸化和與受體的結合。

2 IRS-2基因結構

人類IRS-2基因定位于13q8.6,人類基因組和cDNA的比較顯示人類IRS-2基因含有兩個外顯子和一個跨距至少4.2Kb的內含子,外顯子(4.5Kb)含有5′端非翻譯區(qū)(5′-untrans1ated region,5′-UTR)和開放閱讀柜(open reading frame,ORF)外顯子(2.4Kb)中ORF的兩個遺失核苷酸終止密碼和完全的3′-UTR(2466bp),內含子能夠分裂ORF,這在一定意義上說明IRS-2的多樣性。

3 IRS-2與胰島素抵抗

IRS-2在調節(jié)胰島素在肝臟的作用及控制胰腺β細胞發(fā)育中發(fā)揮作用。有研究發(fā)現,雄性IRS-2-1-小鼠出生時完全正常,但表現為出生后進行性的胰島β細胞功能衰退;8周時表現為胰島素刺激的葡萄糖利用減少及胰島素抑制肝葡萄糖產生作用部分降低,提示在小鼠肝臟和骨骼肌有顯著的胰島素抵抗,10周齡左右,小鼠發(fā)生糖尿病。進一步研究發(fā)現,胰島β細胞上的胰島素受體被激活后經IRS-2/磷脂酰肌醇-3激酶信號傳導通路而使胰島素基因轉錄上調,胰島素合成增加。Withers等的研究進一步表明,胰島素樣生長因子1(IGF-1)是調控小鼠胚胎期和出生后胰島β細胞的發(fā)育和增殖的重要因子之一,β細胞膜上的IGF-1受體通過IRS-2分子介導的信號傳導而調節(jié)胰島β細胞的發(fā)育與增殖。IRS-2-1-小鼠β細胞群顯著減少,胰島數目減少50%,胰島內胰島素含量降低。這些研究說明IRS-2調節(jié)信號途徑對于調節(jié)肝臟、骨骼肌、胰島素作用以及正常β細胞生存和發(fā)育是必需的。

4 胰島素抵抗的臨床意義

出現胰島素抵抗后所引起的一系列代謝紊亂將會導致β細胞功能受損,一旦胰島素分泌代償能力下降,就會出現糖耐量受損(TGT),甚至轉變成2型糖尿病,胰島素抵抗強烈預示2型糖尿病發(fā)生的可能,是2型糖尿病的主要缺陷。并且胰島素抵抗的提出,使人們對糖尿病有了更新的認識,同時,也將高血壓、冠心病、腦卒中、糖尿病等這些過去普遍認為彼此分割的疾病,都通過胰島素抵抗這一病理基礎彼此聯系起來,并大大推動了這些與糖尿病相關疾病的研究防治。

綜上所述,IRS-2與胰島素抵抗有密切的關系,但是IRS-2連接的多種受體蛋白的信號通路,以及與人類某些疾病還有待于進一步研究。

[1]Carcia Vicente S,Yraola F,Marti L,et al.Oral insulin mimetic compounds that act independently of insulin[J].Diabetes,2007,56(2):486～493.

[2]徐臞,付建芳,姬秋和.A型胰島素抵抗綜合征與胰島素受體[J].中華實用診斷與治療雜志,2010,24(2):105～108.

[3]Nijpels G,Dekker J M, Maassen J A,et al.Variations in insulin secretion in carriers of gene variants in IRS-1 and IRS-2[J].Diabetes,2002,51(3):884～887.