石磊

（浙江省腫瘤醫(yī)院化療中心，浙江杭州，310022）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是目前腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高的惡性腫瘤之一，占原發(fā)腫瘤的60%以上。腦轉(zhuǎn)移是NSCLC患者晚期的臨床表現(xiàn)之一，也是患者主要的致死原因之一。文獻(xiàn)報道初診時即有16.3%～19.9%的NSCLC患者伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移，其中腺癌患者發(fā)生率高達(dá)43%，同時70%的腦轉(zhuǎn)移為多發(fā)病灶［1］。有30%的肺癌患者在疾病的過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者如不治療中位生存期僅為1個月，用激素治療可延長到2個月，中位生存時間僅1～2個月［2］。雖然新藥含鉑化療能夠改善晚期NSCIC的生存時間，但由于大多數(shù)化療藥物不能通過血腦屏障，因此全身化療對腦轉(zhuǎn)移的治療效果不確切。除了孤立性腦轉(zhuǎn)移可以選擇手術(shù)或立體定向放療外，全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，可使平均生存時間延長至3～6個月。有15%可生存1年，僅5%～10%可生存2年或以上［3］。25%～50%的腦照射患者最終死于腦轉(zhuǎn)移［4］。目前的放療和化療方案已很難進(jìn)一步提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效，同時由于其對腫瘤細(xì)胞缺乏選擇性，部分患者不堪忍受毒副作用而中止治療［5］。故目前對NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的療效均不理想，迫切需要研究新的治療藥物。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKIs）代表藥物為吉非替尼與厄羅替尼，它們通過在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競爭結(jié)合酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，阻斷下游信號傳遞，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移作用，目前已在臨床上廣泛應(yīng)用。多項(xiàng)研究表明EGFR—TKIs對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療亦有較好的療效，且耐受性好。本文就EGFR—TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的機(jī)理、臨床應(yīng)用等方面的相關(guān)文獻(xiàn)作一綜述。

1 EGFR—TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的可能機(jī)理

肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高的原因：腦轉(zhuǎn)移主要為血行轉(zhuǎn)移，一般器官原發(fā)腫瘤的血行轉(zhuǎn)移，通常先侵入靜脈系統(tǒng)，大都要經(jīng)過肺的“過濾”，而肺原發(fā)腫瘤直接經(jīng)肺靜脈進(jìn)入動脈系統(tǒng)。肺持續(xù)活動，使胸腔壓力節(jié)律性改變及咳嗽的震動使癌細(xì)胞易于入血發(fā)生轉(zhuǎn)移。肺部血管和淋巴管網(wǎng)豐富，腦血管和椎靜脈之間有吻合支，肺原發(fā)腫瘤細(xì)胞可不經(jīng)過肺毛細(xì)血管的濾過而經(jīng)側(cè)支直接入腦，又有研究發(fā)現(xiàn)肺癌具有嗜神經(jīng)組織的特性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有特別的親和力［6］。

由于顱內(nèi)存在血腦屏障（BBB）和腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)的缺失，限制了許多大分子藥物進(jìn)入神經(jīng)組織中。因此化療藥物由于難以進(jìn)入或較少透過血腦屏障而使其治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移效果不理想；而EGFR—TKIs為小分子量藥物（吉非替尼與厄羅替尼的分子量分別為446.90、429.90），能溶于脂類，在正常PH值時不解離，易通過血腦屏障。臨床前研究表明給健康恒河猴靜滴厄羅替尼后，在腦脊液中測得厄羅替尼的濃度為血清中的5%［7］。同樣有研究表明給健康小鼠口服吉非替尼后，在腦脊液中測得的濃度為肺中的2%［8］。同時新近的研究表明，當(dāng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移后，其血腦屏障即已遭到破壞，這更有助于TKIs的通過，從而增加腦脊液中的濃度。其原因可能有以下幾點(diǎn)：1)腦內(nèi)惡性腫瘤所分泌的物質(zhì)對BBB組分的降解作用導(dǎo)致外周藥物可以部分透過血腦屏障進(jìn)入大腦。2）腦缺血部位內(nèi)皮胞飲作用增加，內(nèi)皮間緊密連接打開，以及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷均可以導(dǎo)致BBB的屏障功能破壞。3）動物實(shí)驗(yàn)表明大小約1.5KD的分子示蹤劑可以從腦轉(zhuǎn)移部位血管中外滲至組織。腦轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展與EGFR表達(dá)水平升高密切相關(guān)，這可以導(dǎo)致腫瘤部位血管通透性以及腫瘤周圍實(shí)質(zhì)組織不典型的血管生成。對于手術(shù)切除或者活檢切除的腦內(nèi)大轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶體積大于0.2 mm時，BBB常因?yàn)榻M織降解以及壞死而失去完整性，促使外周應(yīng)用化療或者靶向藥物可以進(jìn)入腦內(nèi)病灶而發(fā)揮作用［9］。我國學(xué)者王明等［10］檢測了22例服用吉非替尼的NSCLC患者腦脊液中的濃度，發(fā)現(xiàn)吉非替尼在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者腦脊液中的通透率高于無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者（1.5%vs 0.9%，P=0.010）。

目前在晚期NSCLC治療中，EGFR突變是TKIS治療NSCLC強(qiáng)有力的療效預(yù)測因子已是不容置疑的事實(shí)，EGFR突變者的有效率高達(dá)60%～70%。雖然TIKs較普通化療藥物更易通過血腦屏障，但是某些研究也表明TIKs在腦脊液中的濃度遠(yuǎn)低于血液中的濃度，亦遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于TKIs對于EGFR突變的腫瘤細(xì)胞的半數(shù)抑瘤濃度（IC50）。Broniscer等［11］報道厄洛替尼在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液中的濃度只有血清中的7%。而王明等［10］報道的吉非替尼在腦脊液中的濃度與血清中的濃度相比則更低。所以有學(xué)者認(rèn)為對于腦轉(zhuǎn)移的治療，藥物本身的抗癌活性比其在腦組織的可擴(kuò)散性起更決定性的角色［12］。有臨床前研究顯示吉非替尼雖然在小鼠腦組織中分布很少，但對小鼠腦腫瘤具有一定的抑制作用［12］。而Porta等的研究和Ono等的回顧性研究［13-14］表明，EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者接受TKIs治療的療效更好。

全腦放療（WBRT）和立體定向放療（SRT）是晚期NSCLC的腦轉(zhuǎn)移的常用治療方式。有研究表明，TIKs與放療聯(lián)合增加NSCLC腦轉(zhuǎn)移的局控率，其原因可能是：1）TIKs的治療位點(diǎn)（check-point）為G1期，而放射線為G2期，兩者聯(lián)合使用后使放射不敏感的S期腫瘤細(xì)胞的比例降低，放射較為敏感的G2/M期和G0/G1期細(xì)胞比例增加，腫瘤的整體放射敏感性提高。2）通過抑制ras介導(dǎo)的PI3K-AKT通路，增加放療后腫瘤細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)腫瘤殺滅作用［15］。3）抑制細(xì)胞放療后損傷的修復(fù)，固化放射損傷。4）抑制EGFR信號傳導(dǎo)系統(tǒng)多環(huán)節(jié)的磷酸化，減少腫瘤細(xì)胞的增殖和加速再增殖，從而提高放射效應(yīng)。5）抑制新生血管的形成，減弱腫瘤細(xì)胞的侵襲能力和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能［16］。

2 EGFR—TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用

2.1 EGFR—TKIs單藥治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移 Ceresoli等［17］設(shè)計的吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移前瞻性研究：41例經(jīng)組織學(xué)及影像學(xué)診斷明確的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，口服吉非替尼250 mg/d，結(jié)果提示顱內(nèi)DCR為27%，副反應(yīng)輕，患者耐受可。Hotta等［18］回顧性分析了吉非替尼治療57例晚期NSCLC的患者，其中14例伴有腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示伴有腦轉(zhuǎn)移的14例患者6例PR，8例SD，同時顱外病灶PR，并且吉非替尼對腦轉(zhuǎn)移瘤的療效與顱外病灶療效相關(guān)。韓國Kim等報道對具有臨床優(yōu)勢因素（亞裔、非吸煙、腺癌）的初治NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)緩解率為73.9%，中位PFS7.1月，中位OS18.8月，顱內(nèi)顱外病灶均有效［19］。Nishi等［20］的報道也得出了相似的結(jié)果。目前國內(nèi)也有多篇相關(guān)臨床研究，均取得較好的療效。國內(nèi)王燕等［21］報道18例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者用吉非替尼250 mg/d口服治療，總有效率達(dá)27.8%，疾病控制率達(dá)88.9%。吳馳等［22］報道44例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中吉非替尼250 mg/d口服治療，總有效率31.8%，穩(wěn)定率為47.7%，臨床獲益率為79.5%。中位無進(jìn)展生存時間為9個月，中位總生存時間l 3個月。吉非替尼對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的控制率81.9%。吳一龍在今年ASCO年會上報道的CTONG0803研究，其中48例腺癌或EGFR突變型且無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者入組，接受厄洛替尼治療直至顱內(nèi)進(jìn)展或有臨床癥狀腦轉(zhuǎn)移，結(jié)果：RR56.3%，總體中位生存PFS為10.1個月，6個月和1年生存率分別為87%和74%［22］。另外TKIs治療NSCLC表現(xiàn)出相對較快速的腫瘤治療反應(yīng)。IDE2AL2臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，68%的NSCLC患者在第4周即達(dá)到客觀反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。臺北榮民總醫(yī)院［23］的報道顯示約75%的患者在治療第2周即達(dá)到客觀反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，而WBRT治療后的患者則多需4～6周 才能達(dá)到客觀反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。這個特性對在臨床上是否使用TKIs作為伴有顱內(nèi)病灶患者的第一線治療有極重要的參考價值。

2.2 EGFR—TKIS序貫或聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移 相關(guān)研究證明吉非替尼對NSCLC放射治療有一定的增效作用，吉非替尼與WBRT聯(lián)合療效到底如何，也是很多臨床工作者感興趣的議題。目前國內(nèi)外均有多篇TKIs聯(lián)合或序貫放療的研究報道。前述Ceresoli等［17］設(shè)計的吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移前瞻性研究提示既往接受過全腦放療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者使用TKIs治療獲益較高。國內(nèi)馬勝林等報道的21例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受全腦放療（40GY/20F/4W）聯(lián)合吉非替尼（250 mg/d）治療，放療結(jié)束后2個月評價療效，腦轉(zhuǎn)移灶RR為81%，DCR為95.2%，優(yōu)于傳統(tǒng)的單純?nèi)X放療（61%～91%），副反應(yīng)輕［24］。在一項(xiàng)探討吉非替尼聯(lián)合立體定向放療一線治療高齡NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效及安全性研究中，吉非替尼聯(lián)合立體定向放療組在遠(yuǎn)期療效（1年生存率）方面高于單用立體定向放療組（P=0.003）［25］。亦有研究表明厄羅替尼聯(lián)合NSCLC放療ORR及DFS均優(yōu)于單純放療組［26］。Lind等［27］報道的I期臨床研究顯示：厄洛替尼同步WBRT（全腦放療）治療NSCLC伴多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移，未出現(xiàn)明顯CNS毒性反應(yīng)，7例隨訪患者中有5例顱腦療效達(dá)到PD，2例達(dá)到SD。莫凱嵐等［28］報道16例均為不能耐受化療或化療失敗的N S C L C腦轉(zhuǎn)移患者，接受WBRT（40GY/20F/4W）并同期口服厄洛替尼，結(jié)果總有效率為87.5%，臨床獲益率為100%（2例C R，12例P R，2例S D），中位TTP 8.3個月，中位OS 10個月，且副反應(yīng)輕。張秀萍等報道的一項(xiàng)12例厄洛替尼聯(lián)合全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的回顧性分析中，總有效率100%，中位OS 10個月 ，中位TTP 8個月［29］，且副反應(yīng)輕。

綜上所述，TKIs與放療聯(lián)合或單藥相比傳統(tǒng)的全腦放療有明顯優(yōu)勢：作用快速，可同時改善顱內(nèi)及顱外腫瘤病灶；不良反應(yīng)輕，耐受性好。

EGFR—TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提高了患者的生存期及生活質(zhì)量，但仍存在許多問題：如總的來說吉非替尼的相關(guān)研究資料較多，厄洛替尼較少，且目前各研究樣本量均較少，缺乏大樣本系統(tǒng)性前瞻性研究。而目前大多數(shù)EGFR—TKIs治療NSCLC的臨床試驗(yàn)將腦轉(zhuǎn)移患者排除在外，而且在上述臨床試驗(yàn)中，較多的選擇了腺癌或已證明EGFR突變的患者入組。EGFR-TKIs與全腦放療有協(xié)同作用，能否減少放療劑量以期降低放療遠(yuǎn)期毒性值得進(jìn)一步深入研究，EGFR-TKIs治療腦轉(zhuǎn)移耐藥后的治療仍然是最棘手的問題。相信隨著基礎(chǔ)與臨床研究的深入，EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移會有更大的突破。

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