替吉奧聯(lián)合紫杉醇二線治療復發(fā)及轉移性胃癌臨床療效觀察

莊 民,張為民,劉小青

(江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤科,江蘇連云港,222003)

晚期復發(fā)、轉移性胃癌患者體質一般較差,腫瘤全身負荷大,預計生存期較短,治療以全身化療為主,但患者大多接受過一線化療,由于腫瘤耐藥療效較差。目前胃癌常用化療藥物主要包括氟尿嘧啶類及其衍生物、鉑類、紫杉類、喜樹堿、阿霉素類等。替吉奧(S-1)為氟尿嘧啶前藥替加氟及2種生物調節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀按摩爾比例混合組成,是日本Taiho公司最先研制成功的一種口服抗癌新藥,1999年被日本批準用于晚期胃癌的一線治療。本科于2010年1月～2011年5月嘗試使用國產替吉奧即維康達單藥或聯(lián)合紫杉醇治療復發(fā)、轉移性胃癌16例,近期療效較好,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月～2011年5月本院收治的復發(fā)、轉移性胃癌患者16例,男9例,女7例,年齡44～82歲,中位年齡64歲,16例患者中10例經(jīng)手術根治后,至少1個方案行術后輔助化療失敗后腫瘤復發(fā)轉移,另6例胃癌患者診斷時已發(fā)現(xiàn)為遠處轉移,4例肝轉移,2例左鎖骨上淋巴結轉移。所有患者均經(jīng)病理診斷,未手術治療患者經(jīng)胃鏡組織活檢或淋巴結穿刺活檢證實。所有患者均行不同周期化療,2周期內如出現(xiàn)腫瘤進展(PD)者即停止化療或換用其他方案,部分緩解(PR)或穩(wěn)定(SD)患者化療至腫瘤進展,均經(jīng)影像學評估有可測量病灶。

1.2 治療方法

1.2.1 化療方案選擇:根據(jù)患者既往治療用藥情況選擇化療方案,既往用過氟尿嘧啶或其衍生物如希羅達者(4例)本次化療仍可使用替吉奧即維康達(山東新時代制藥公司);既往使用多西他賽或者鉑類藥物者(12例)本次化療使用替吉奧聯(lián)合紫杉醇。

1.2.2 化療方案:聯(lián)合化療選用紫杉醇135 mg/m2d1,靜脈注射。替吉奧按體表面積決定用藥劑量,體表面積<1.25 m2,替吉奧40 mg,2次/d;體表面積1.25～1.5 m2,替吉奧50 mg,2次/d;體表面積>1.5 m2,替吉奧60 mg,2次/d。聯(lián)合化療患者連服1～14 d,休息1周,每33周為1療程。年齡>65歲患者,替吉奧劑量每天總量減少20 mg。根據(jù)血常規(guī)、肝腎功能、毒副反應等情況隨時調整劑量,并積極對癥處理。。

1.3 評價標準

療效評估參照WHO實體瘤評估統(tǒng)一標準進行判定:所有病灶完全消失,至少維持4周,提示病情完全緩解(CR);雙徑可測量病灶,各病灶最大徑乘積之和縮小50%以上,單徑可測量病灶,最大徑之和減少50%,最少維持4周,提示病情部分緩解(PR);雙徑可測量病灶各病灶最大徑乘積之和縮小不足50%或增大不超過25%,單徑可測病灶最大徑之和減少不足50%或增大不超過25%,至少維持4周,提示病情穩(wěn)定(SD);1個或多個病灶增大超過25%或出現(xiàn)新病灶,提示病情進展。近期不良反應按WHO統(tǒng)一判定標準分為0～4度。所有患者于2周期化療前后行影像學對比評價。

2 結 果

2.1 療效

以化療前后影像學資料為判定標準。16例胃癌患者中4例(25.00%)達PR,7例(43.75%)病灶穩(wěn)定,5例(31.25%)腫瘤進展。所有患者中無1例CR?？傆行蕿?5.0%,臨床獲益率68.75%?；颊呱钯|量顯著改善,癥狀改善。通過隨訪知3例PR患者生存時間已超過半年。

2.2 不良反應

近期不良反應包括急性和亞急性不良反應,由表1可見,患者治療后毒副反應較輕,大部分毒性反應為0～2度。3度不良反應僅占全部毒副作用的7.14%,4度毒副作用極微。見表1。

表1 毒副反應發(fā)生情況(例)

3 討 論

替吉奧(S-1)由替加氟、吉莫斯特、奧替拉西鉀按摩爾比1:0.4:1混合組成。替加氟為5氟尿嘧啶(5-Fu)的前藥,可以在體內轉化為5-氟尿嘧啶,吉莫斯特可以抑制二氫嘧啶脫氫酶(DPD酶)的活性,從而減少體內5-Fu的降解,提高5-Fu的血藥濃度。奧替拉西鉀口服后分布于胃腸道,通過抑制乳清酸磷酸核糖轉移酶的活性,阻止5-Fu的磷酸化而減少5氟尿嘧啶的胃腸道毒性[1]。由于替吉奧把前藥和酶抑制劑結合在一起,因此替吉奧在臨床應用中顯示出較高的抗癌活性且胃腸道毒性降低。前不久日本2項替吉奧單藥一線治療進展期胃癌的Ⅱ期臨床試驗結果顯示替吉奧單藥總有效率分別為44%和49%,中位生存時間為207 d,1年和2年的總生存率分別為36%和14%,化療毒副反應較輕[2-3]。2008年日本一項替吉奧一線治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗(SPIRITS trial)得出替吉奧聯(lián)合順鉑優(yōu)于替吉奧單藥,而且替吉奧聯(lián)合順鉑的中位生存期為13個月[4],2007年有人通過JCOG9912試驗得出替吉奧療效高于氟尿嘧啶持續(xù)靜滴?；谏鲜龆鄠€臨床試驗的結果,日本國內已將替吉奧聯(lián)合順鉑作為晚期胃癌一線治療的標準方案。在多國中心Ⅲ期臨床試驗(FLAGS trial)治療晚期胃癌或胃食管癌中,比較2種方案(替吉奧聯(lián)合順鉑靜脈滴注與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑靜脈滴)治療效果時發(fā)現(xiàn),雖然替吉奧聯(lián)合順鉑治療總生存率未優(yōu)于氟尿嘧啶靜滴聯(lián)合順鉑治療,但替吉奧聯(lián)合順鉑提高了化療安全性[5]。

鑒于替吉奧聯(lián)合順鉑方案治療晚期胃癌的成功,替吉奧和非鉑類藥物聯(lián)合如紫杉類、伊立替康等治療晚期胃癌的臨床研究也倍受關注。有個案報告晚期胃癌患者出現(xiàn)腹膜種植、肝臟多發(fā)轉移者,經(jīng)替吉奧聯(lián)合紫杉醇化療后接受手術治療外加術后輔助治療,其生存率得以延長[6-7]。另有個案報告替吉奧聯(lián)合順鉑一線治療失敗后,使用紫杉醇周劑量治療取得成功[8]。一項紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌伴腹膜轉移的先期研究報告有效率44%,腹膜轉移灶消失率38%,總生存時間555 d。入組16例患者中9人成功獲得手術切除[9]。2010年日本一項Ⅱ期臨床研究報告顯示,周劑量紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌總有效率達46.3%,隨訪3年,中位PFS為6個月,中位生存時間為14.3個月[10]。最近韓國紫杉醇、替吉奧、順鉑三藥聯(lián)合方案治療晚期胃癌Ⅱ期臨床試驗報告總有效率59.1%,中位PFS為9.4個月,總生存時間11.2個月[11]。綜合上述文獻,替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌已顯示出一定的優(yōu)勢。

本研究于以國產替吉奧(維康達)聯(lián)合紫杉醇二線治療復發(fā)、轉移性胃癌16例,有效率雖然只有25%,但是初步結果顯示患者臨床獲益率較高,達68.75%,生活質量改善明顯,毒副反應較輕,且可耐受。因此,本研究認為替吉奧聯(lián)合紫杉醇作為復發(fā)、轉移性胃癌的二線化療有一定的優(yōu)勢。雖然本研究使用替吉奧(維康達)時間較短,病例數(shù)相對較少,但是結合文獻,本研究認為替吉奧聯(lián)合紫杉醇二線治療復發(fā)、轉移性胃癌值得進一步研究。

[1] 劉偉先,趙 靚,劉 晶,等.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期大腸癌的療效觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(24):54.

[2] 侯 蓉.替吉奧膠囊治療晚期胃癌不良反應的護理[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2011,19(4):783.

[3] Koizumi W,Kurihara M,Nakano S,et al.Phase II study of S-1,a novel oral derivative of 5-fluorouracil,in advanced gastric cancer[J].Oncology.2000,58(3):191.

[4] Koizumi W,Narahara H,Hara T,et al.S-l plus cisplatin versus S-l alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase III trial[J].Lancet Oncol,2008,9(3):215.

[5] Jaffer A,Ajani,Wuilbert R,et al.Multicenter phaseⅢcomparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric orgastro esophageal adenocarcinoma study:The FLAGS Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2010,28(9):1547.

[6] Shoji T.A case of gastric cancer with peritoneal dissemination successfully treated by S-1/Paclitaxel combination chemotherapy[J].Gan To Kagaku Ryoho,2011,38(2):297.

[7] Shimizu H,Itokwa Y,Shioaki Y,et al.Long-term survival of patient with gastric cancer treated by S-1+paclitaxel combination chemotherapy against multiple liver metastases after gastrectomy and adrenalectomy[J].Gan To Kagaku Ryoho,2010,37(12):2334.

[8] Yabe N,M urai S,Akatsu T,et al.A case of advanced gastric cancer resistant to S-1 successfully treated with weekly administration paclitaxel[J].Gan To Kagaku Ryoho,2010,37(12):2439.

[9] Tamura S,Miki H,Okada K,et al.Pilot study of a combination of S-1 and paclitaxel for patients with peritoneal metastasis from gastric cancer[J].Clin med Insights Oncol,2010,24(4):1.

[10] Ueda Y,Yamaqishi H,Ichikawa D,et al.Multicenter phaseⅡ study of weekly paclitaxel plus S-1 combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer[J].Gastric cancer,2010,13(3):149.

[11] Kim JY,Do YR,Park KU,et al.Multicenter phaseⅡ trial of S-1, paclitaxeland cisplatin triplet combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer[J].2011,67(3):527.