王愛平 萬喆 涂平 陳偉 李若瑜

(北京大學第一醫(yī)院皮膚性病科，北京 100034)

1 臨床資料

患者女，20歲，因口腔潰爛18 a，伴唇部皮損3 a，逐漸加重并波及頭面部，于2011年1月6日第3次就診我科?；颊咦?歲始發(fā)現(xiàn)口腔黏膜有糜爛和白膜損害，自覺癥狀輕微，在外院確診為“口腔念珠菌感染”。幾年來多口含制霉菌素片1～2片/d治療，嚴重時間斷口服伊曲康唑或氟康唑治療，口腔黏膜損害時輕時重，至今未愈。3 a前始唇部皮膚出現(xiàn)紅腫，脫皮，干裂，結(jié)痂，逐漸加重擴展，以上唇明顯，有時伴瘙癢，曾在外院按“唇炎”對癥處理無效。于2010年6月8日首診于我科，經(jīng)系統(tǒng)檢查和真菌學檢查確診為由白念珠菌引起的慢性皮膚黏膜念珠菌病，血液代謝篩查結(jié)果提示有多種氨基酸水平降低，游離肉堿水平顯著降低。因患者顧慮口服抗真菌藥物的副作用，因此，繼續(xù)采用局部抗真菌藥物治療，同時口服生物素 (20 mg/d)、左旋肉堿 (1 g/d)、維生素B1(60 mg/d)、葉酸 (30 mg/d)和甲鈷胺 (1 500 μg/d)治療，效果不明顯。2年半前患者的鼻部和左顴部出現(xiàn)了皮損，于2010年1月14日第2次就診我科，左顴部皮損真菌學和組織病理學檢查符合慢性皮膚黏膜念珠菌病?；颊呷圆煌庀到y(tǒng)抗真菌藥物治療，之后皮損繼續(xù)增多波及右顴部皮膚、頭皮、背部和左外耳，且口腔和唇部損害亦擴展加重。發(fā)病以來，患者無發(fā)熱、吞咽困難等全身不適感。否認系統(tǒng)疾病史;12歲月經(jīng)來潮，規(guī)律;否認家族史。

體格檢查 一般情況良好，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺腹檢查未見明顯異常。皮膚科情況:雙唇及唇周皮膚呈紅色肉芽腫樣損害，表面有結(jié)痂和脫屑，上唇損害至鼻孔部，境界清楚;鼻翼、顴部、左耳廓、頭皮及背部皮膚可見數(shù)個小的紅色肉芽腫樣損害，表面有脫屑和結(jié)痂，境界清楚(見圖1)?？谇火つび屑t色糜爛、白膜損害;舌體呈溝紋狀改變，舌緣水腫;伴口角炎(見圖2)。甲板正常。

實驗室檢查 血尿常規(guī)、血沉、血生化、抗核抗體、T細胞亞群、甲狀腺及甲狀旁腺功能檢查未見明顯異常;IgG 增高 (22.6 g/L)，IgA(3.4 g/L)及 IgM(0.8 g/L)正常;補體 C3正常 (1.04 g/L)，C4降低(0.07 g/L);白蛋白降低 (53.8%)，γ 球蛋白增高(25.6%)。血液代謝篩查顯示精氨酸8.19 μmol/L(10 ～ 60 μmol/L)、瓜氨酸 6.40 μmol/L(10 ～ 50 μmol/L)、谷氨酸89.22 μmol/L(100 ～760 μmol/L)和蛋氨酸 10.78 μmol/L(13 ～60 μmol/L)降低;蘇氨酸66.17 μmol/L(22 ～62 μmol/L)增高;瓜氨酸/精氨酸比為0.78(1 ～10);游離肉堿19.29 μmol/L降低(30～60 μmol/L)，提示患者營養(yǎng)狀況不佳，繼發(fā)性肉堿缺乏。左顴部皮損活檢HE染色顯示表皮高度角化亢進及角化不全，表皮假上皮瘤樣增生;真皮全層至皮下脂肪彌漫及結(jié)節(jié)性淋巴細胞、漿細胞為主浸潤，部分區(qū)域有組織細胞、嗜酸性細胞，為感染肉芽腫改變(見圖3);且在角質(zhì)層中可見大量的真菌菌絲(見圖4)。PAS染色證實在角質(zhì)層中有大量真菌菌絲(見圖5)。皮損和口腔黏膜真菌鏡檢均可見大量假菌絲;真菌培養(yǎng)為白念株菌。3次就診分離出的白念珠菌均進行了抗真菌藥物的藥敏試驗，首次分離菌株對氟康唑的MIC值為64 mg/L(R)，5-FC≤0.125 mg/L(S)，伊曲康唑16 mg/L(R)，伏立康唑16 mg/L(R)，卡泊芬凈0.25 mg/L(S)，米卡芬凈0.03 mg/L(S)，特比萘芬16 mg/L(R)。第2次分離菌株對氟康唑的MIC值為≥128 mg/L(R)，5-FC≤4 mg/L(S)，伊曲康唑≥4 mg/L(R)，伏立康唑≥8 mg/L(R)，兩性霉素B≤0.5 mg/L(S)。第3次分離菌株對氟康唑的MIC值為4 mg/L(S)，5-FC≤4 mg/L(S)，伊曲康唑1 mg/L(R)，伏立康唑0.5 mg/L(S)，兩性霉素 B≤0.5 mg/L(S)。

治療 給予患者口服氟康唑，首劑400 mg，之后200 mg/d，同時外用鹽酸特比萘芬乳膏。1周后患者復診，自訴服藥當天癥狀有明顯改善，原刷牙及吃飯時雙頰有灼痛感，服藥后癥狀明顯緩解，口角炎癥狀明顯改善，食欲大增。所有的皮損明顯縮小，雙唇紅輪廓顯現(xiàn)。3個月后電話隨訪，患者表示皮膚黏膜損害基本消退，通過電子郵件傳送照片顯示其鼻翼、顴部、雙唇及唇周皮損消退，遺留萎縮性瘢痕(見圖6～7)。囑患者每周減少1天服藥。7個月后患者第4次就診，皮膚黏膜損害痊愈 (見圖8～9)，真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性，檢測血漿 (1-3)-β-D-葡聚糖 (G試驗)陰性，囑患者逐步減少氟康唑用量，觀察皮膚黏膜的變化。7個月服藥期間患者無明顯的不適感，定期復查血常規(guī)及肝腎功能正常。

圖1 面部皮損 圖2 口腔和舌體的損害 圖3 皮損組織病理呈感染肉芽腫改變(HE染色，×100) 圖4 角質(zhì)層中可見大量真菌菌絲(HE染色，×400) 圖5 角質(zhì)層中可見大量真菌菌絲(PAS染色，×400) 圖6～7 治療3個月后 圖8～9 治療7個月后Fig.1 Lesion on the face Fig.2 Lesion in the mouth and tongue Fig.3 Phathology(HE stain，× 100) Fig.4 Phathology(HE stain，×400):hyphae in the corneum layer Fig.5 Phathology(PAS stain，×400):hyphae in the corneum layer Fig.6-7 Three months after treatment Fig.8-9 Seven months after treatment

2 討 論

慢性皮膚黏膜念珠菌病(chronic mucocutaneus candidiasis，CMC)是一種罕見的、有先天性免疫學或內(nèi)分泌學異常，出現(xiàn)持續(xù)性或復發(fā)性白念珠菌所引起的黏膜、皮膚和甲板的感染。多在3歲內(nèi)發(fā)病，一般口腔最先累及，隨后擴展至頭皮、軀干、手足和甲板［1］。其發(fā)病機制主要為T淋巴細胞功能缺陷，盡管大多數(shù)患者T淋巴細胞數(shù)目正常，但對念珠菌抗原無反應，這是本病重要的致病因素。而B淋巴細胞功能是正常的，機體能產(chǎn)生抗體，僅有少數(shù)CMC患者血清IgM水平低下，并存在選擇性IgA缺陷，因此，CMC不會發(fā)展至全身念珠菌病［2］。兒童期CMC有4種臨床類型，為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、伴有一系列內(nèi)分泌疾病(最常見甲狀旁腺、腎上腺或甲狀腺機能減退)和沒有可以辨認的遺傳因素和內(nèi)分泌疾病。成人類型的CMC可伴胸腺瘤、多種內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂以及自身免疫病［1］。該患者2歲始發(fā)病，口腔最先受累，15歲后皮膚受累，目前無甲板損害，無明顯的免疫學和內(nèi)分泌學異常，符合兒童期CMC的第4種臨床類型。Suzuki等［3］對1例CMC患者監(jiān)測血漿 (1-3)-β-D-葡聚糖為 20.14 pg/mL。江蕾薇等［4］最近報道1例CMC患者，監(jiān)測其血漿 (1-3)-β-D-葡聚糖為47.93 pg/mL(10 ～20 pg/mL)，明顯增高，認為CMC為深部真菌感染。本例患者治療前未監(jiān)測G試驗，治療7個月后監(jiān)測G試驗顯示陰性，是否所有的CMC患者G試驗都有異常，有待今后臨床進一步觀察。

對CMC的治療方法主要采用抗真菌藥物治療，其次是免疫治療等［2］?？拐婢幬镏委煹膱蟮蓝喾N多樣，但經(jīng)驗有限［5］。克霉唑、酮康唑、氟胞嘧啶和兩性霉素B治療CMC有一定的療效［2］，但氟康唑和伊曲康唑的出現(xiàn)以其有效安全成為了CMC治療的新選擇。美國感染病學會2009年更新的念珠菌病治療臨床實踐指南首推應用氟康唑［6］，劑量6 ～12 mg·kg-1·d-1。Lingelbach 等［7］報道了 1 例CMC合并食道狹窄患者用不同抗真菌藥物治療無效，最后采用高劑量氟康唑和內(nèi)鏡擴張術(shù)治療獲得成功。其次可選擇伊曲康唑，劑量5 mg·kg-1·d-1。Tosti等［8］應用伊曲康唑 200 mg/d，2 個月成功治療2例兒童CMC。最近 Peate等［9］報道應用伏立康唑成功治療CMC。也有報道用泊沙康唑成功治療耐唑類藥物白念珠菌引起的CMC［10］。卡泊芬凈也有治療成功病例報道［11］。Suzuki等［3］報道應用米卡芬凈成功治療1例耐藥念珠菌屬引起的CMC。這名患者在確診CMC后應用轉(zhuǎn)移因子、白介素-2、酮康唑和克霉唑治療，之后出現(xiàn)食道念珠菌病，CD4是376/mL;真菌培養(yǎng)為白念珠菌和光滑念珠菌，這兩株菌對伊曲康唑耐藥，但對米卡芬凈和兩性霉素B敏感 (MIC＜0.03 mg/L)。遂給予米卡芬凈75 mg/d，治療1個月痊愈。此外，CMC病變創(chuàng)面也可用0.25%兩性霉素B溶液或制霉菌素治療［2］。

口服抗真菌藥物治療后，一般5～7 d黏膜損害消失，2周后皮損開始緩解。因抗真菌治療并未改變宿主的免疫功能，停藥后很快復發(fā)。因此，患者需要長期用藥，為防止病原菌耐藥，抗真菌治療應有合適的停藥期，或交替使用幾種抗真菌藥物，還應定期進行體外藥敏試驗監(jiān)測耐藥菌株的出現(xiàn)［2］。對于自身免疫多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層發(fā)育不全綜合征 (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy，APECED)患者需要終身口服抗真菌藥物治療，研究顯示31.4%的患者白念珠菌對氟康唑的敏感性降低。從23例APECED患者中分離出43株白念珠菌，18株為氟康唑劑量依賴敏感 (16～32 mg/L)，25株為氟康唑敏感(≤8 mg/L)。這些菌株對兩性霉素B和棘白菌素類高度敏感，泊沙康唑和伏立康唑?qū)λ芯暌嘤谢钚浴Ｌ崾就庥脙尚悦顾谺安全有效;泊沙康唑、伏立康唑和棘白菌素類藥物在一些復雜的病例可能是有效的［12］。該患者在不同的時間分離出的白念珠菌進行的抗真菌藥物的敏感性研究顯示，白念珠菌對氟康唑前2次均顯示耐藥，第3次則顯示敏感;對伊曲康唑則3次均顯示為耐藥;對伏立康唑前2次均顯示耐藥，第3次則顯示敏感，其結(jié)果與氟康唑相似，而患者從未使用過伏立康唑，是否為伏立康唑與氟康唑有交叉耐藥有待進一步觀察。3次對氟胞嘧啶和兩性霉素B均顯示敏感，1次結(jié)果顯示對卡泊芬凈和米卡芬凈敏感。該患者18 a前確診為口腔念珠菌感染，因為其母親恐懼藥物副作用，僅給予局部用藥，只在口腔損害較重時間斷口服過氟康唑或伊曲康唑，一旦損害有所控制即停藥，導致了患者口腔損害遷延不愈。由于口腔損害存在，導致患者進食受影響，出現(xiàn)了營養(yǎng)狀況不佳，繼發(fā)性肉堿缺乏。機體的這種狀況可能降低患者的免疫功能。盡管化驗T淋巴細胞數(shù)目正常，但可能存在功能缺陷。使得患者口腔損害遷延不愈，逐漸加重，波及皮膚?；颊呒韧g斷口服氟康唑治療，但由于療程短，療效不明顯。根據(jù)藥敏結(jié)果，我們給予患者口服氟康唑治療，3個月后患者皮膚黏膜損害基本痊愈，但遺留了萎縮性瘢痕。目前在逐步減少氟康唑用量，觀察皮膚黏膜的變化。從這個患者的疾病發(fā)展過程，我們體會對于CMC應該早期診斷，早期治療，以免出現(xiàn)一些后遺癥。

也可按免疫學檢查結(jié)果給予患者相應的免疫學治療，如免疫增強劑西咪替丁300 mg，4次/d，有報道可恢復細胞介導的免疫缺陷［3］。此外，近年來，使用丙種球蛋白、細菌及其產(chǎn)物 (如卡介苗)、骨髓移植、胎兒胸腺組織移植及白細胞輸入等方法，效果顯著［2］。鐵質(zhì)和維生素類缺乏者最易受念珠菌感染而引發(fā)念珠菌病，因而，對CMC的治療亦應注意鐵和維生素類的補充［2］。該患者曾單獨給予相應的補充治療無效，應作為抗真菌治療的輔助治療。

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