祝藩原 張雷 朱有華 王立明

(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院器官移植中心，上海 200003)

在腎移植患者中，除念珠菌病和曲霉菌病之外，隱球菌病是最常見(jiàn)的深部真菌感染，發(fā)病率及死亡率很高。腎移植術(shù)后并發(fā)腦部與肺部隱球菌病國(guó)內(nèi)僅報(bào)道過(guò)1例［1］，且已距今十余年，由于目前的隱球菌病的診斷方法、治療措施以及腎移植術(shù)后免疫抑制用藥方案均有很大改變，故而本文結(jié)合我院1例腎移植術(shù)后隱球菌腦膜炎合并肺炎患者的臨床資料，參考相關(guān)文獻(xiàn)，探討目前腎移植術(shù)后隱球菌腦膜炎合并肺炎的診斷方法、治療措施以及免疫抑制藥物方案的調(diào)整方法。

1 病例資料

患者，男，49歲。因慢性腎小球腎炎、尿毒癥，于2004年行同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后3 d移植腎功能恢復(fù)正常，1個(gè)月后出院，口服三聯(lián)免疫抑制劑(環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯、醋酸潑尼松)。2009年8月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱伴陣發(fā)性頭痛入我院治療。入院前免疫抑制劑用藥劑量為:環(huán)孢素110 mg/次，2 次/d，嗎替麥考酚酯 0.75 mg/次，2次/d，醋酸潑尼松10 mg/d?；颊唧w溫波動(dòng)在37.5℃上下，頭痛時(shí)伴非噴射狀嘔吐，嘔出物為胃內(nèi)容物，發(fā)病期間伴陣發(fā)性咳嗽，少量咳痰，痰液白色黏稠，無(wú)痰中帶血，無(wú)消瘦、體重減輕，飲食睡眠尚可，二便正常。患者既往有20余年吸煙史，20～60支/d不等，居住地周?chē)鸁o(wú)人飼養(yǎng)禽鳥(niǎo)。

入院查體:體溫37.0℃，脈搏80次/min，呼吸16次/min，血壓120/80 mmHg。精神差，推入病房，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，活動(dòng)無(wú)障礙，粗測(cè)視力正常，無(wú)復(fù)視，眼球無(wú)震顫。頸稍硬，有抵抗，Kernig＇s征、Brudzinski＇s 征可疑陽(yáng)性。輔助檢查:(血常規(guī))白細(xì)胞14.1×109/L，血小板132×1012/L，血紅蛋白112 g/L;(肝腎功能)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶33 U/L，總膽紅素 9 μmol/L，直接膽紅素 0 μmol/L，血肌酐 100 μmol/L;(電解質(zhì))血鈉 137 mmol/L，血鉀3.6 mmol/L;尿常規(guī)正常。頭顱 CT顯示:顱內(nèi)水腫。胸部CT顯示:左下肺背段球形空洞，5.0 cm ×3.0 cm(見(jiàn)圖 1)。初步診斷:顱內(nèi)水腫原因待查，肺部感染，腎移植術(shù)后。

入院后立即予以甘油果糖、七葉皂甙脫水降顱壓，行腰穿腦脊液檢查:顱內(nèi)壓＞400 mmH2O，腦脊液隱球菌墨汁涂片4個(gè)/mm3，纖維支氣管鏡灌洗液鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌，行腦脊液和灌洗液的真菌培養(yǎng)+藥敏，結(jié)果均對(duì)兩性霉素B和伏立康唑敏感。血、腦脊液隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)值分別為1∶1 024、1∶320。診斷:隱球菌性腦膜炎合并肺炎。給予兩性霉素B脂質(zhì)體50 mg+伏立康唑200 mg聯(lián)合抗感染?；颊咭驀I吐、進(jìn)食困難，免疫抑制藥物藥物調(diào)整為他克莫司針靜脈泵入，起始劑量為1 mg/24 h，監(jiān)測(cè)他克莫司藥物濃度和血肌酐水平(見(jiàn)圖2)。期間予以白蛋白、脂肪乳、氨基酸、復(fù)合維生素等營(yíng)養(yǎng)支持治療。治療5 d后，患者未再發(fā)熱，頭痛、嘔吐、咳嗽、咳痰逐漸減輕，治療兩周后，癥狀基本消失，改口服伏立康唑400 mg/d，停靜脈他克莫司針，恢復(fù)口服免疫抑制藥物:環(huán)孢素35 mg/次，2 次/d，嗎替麥考酚酯 0.25 g/次，2 次/d，醋酸潑尼松10 mg/d，環(huán)孢素谷濃度維持在100 ng/mL左右。維持治療至第26日，患者再次出現(xiàn)低熱、頭痛。頭痛為持續(xù)性鈍痛，程度較初次發(fā)病時(shí)輕，伴食欲不振，無(wú)嘔吐。查血隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)1∶1 024，腦脊液涂片未找到隱球菌。肝功能:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶123 U/L，總膽紅素18 μmol/L，直接膽紅素3 μmol/L。腎功能:血肌酐72 μmol/L。電解質(zhì):血鈉 136 mmol/L，血鉀 3.2 mmol/L。尿常規(guī)正常。復(fù)查頭顱CT未見(jiàn)異常，胸部CT示左下肺背段空洞明顯縮小 (見(jiàn)圖3a)。因患者病情反復(fù)，并出現(xiàn)藥物性肝損害、低鉀血癥，藥物調(diào)整為每日兩性霉素B脂質(zhì)體50 mg+伏立康唑200 mg+氟胞嘧啶3 g，予以甘草酸二銨、還原谷胱甘肽護(hù)肝降酶、口服氯化鉀補(bǔ)鉀及營(yíng)養(yǎng)支持治療，嗎替麥考酚酯改為0.5 g/次，2次/d，環(huán)孢素谷濃度仍維持在100 ng/mL左右。第35日復(fù)查血隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)1∶320;(肝功能)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶75 U/L，總膽紅素 10 μmol/L，直接膽紅素 3 μmol/L;(腎功能)血肌酐 68 μmol/L;(電解質(zhì))血鈉136 mmol/L，血鉀3.5 mmol/L;藥物調(diào)整為伏立康唑200 mg/d。至第82天再次穿刺取腦脊液涂片未找到隱球菌，復(fù)查血隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)1∶64。胸部CT:左下肺背段病灶基本吸收，僅見(jiàn)條索影(見(jiàn)圖3b)。序貫治療滿4個(gè)月，停藥后第6個(gè)月、第12個(gè)月分別查腦脊液墨汁染色涂片和血隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)為陰性，痰真菌培養(yǎng)均為陰性。隨訪至今，患者無(wú)復(fù)發(fā)。

2 討 論

近年來(lái)，隨著免疫受損宿主的增多，隱球菌病的感染呈上升趨勢(shì)。在腎移植患者中隱球菌病發(fā)生率約在0.3% ～5%之間［2］。腎移植術(shù)后患者終身應(yīng)用免疫抑制劑，由于目前無(wú)法確切檢測(cè)患者免疫抑制水平是否適宜，故而不可避免部分患者可能因免疫抑制過(guò)度導(dǎo)致發(fā)生感染。陳明泉等［3］對(duì)146例隱球菌腦膜炎病例回顧時(shí)發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時(shí)正在使用或近期使用過(guò)糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑患者占全部病例的40.4%。有研究表明隱球菌感染多發(fā)生于腎移植手術(shù)半年后［4］，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)［5］，約有52%患有隱球菌病的移植受者術(shù)前已被感染，使用免疫抑制劑后，術(shù)前有潛在隱球菌感染的患者發(fā)病較早，而無(wú)潛在感染的患者發(fā)病時(shí)間較晚，這說(shuō)明隱球菌感染需要一定的暴露時(shí)間。患隱球菌病的器官移植患者死亡率為15%～20%，如果發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染則高達(dá)40%［6］，治療過(guò)程中最大的困難為抗真菌藥物及其調(diào)整時(shí)機(jī)的選擇和免疫抑制藥物方案的調(diào)整。

圖1 治療前CT提示左下肺背段球形空洞，5.0 cm×3.0 cm 圖2 靜脈用藥期間他克莫司血藥濃度及血肌酐水平 圖3 a.治療后第28日CT提示左下肺背段空洞明顯縮小，b.治療后第82日CT提示左下肺背段病灶基本吸收Fig.1 CT imaging before treatment:spherical cavity(5.0 cm ×3.0 cm)in dorsal segment of left lower lung Fig.2 The concentrations of tacrolimus and creatinine level during intravenous adminstration of tacrolimus Fig.3 a.CT imaging after 28 ds of treatment:lung cavity in dorsal segment of left lower lung was obviously reduced;b.CT imaging after 82 ds of treatment:the lesion in dorsal segment of left lower lung was almost absorbed

隱球菌感染的器官移植受者中約有25%～54%表現(xiàn)為肺部感染［7］。但臨床上約有近三分之一的肺部隱球菌病的患者無(wú)任何癥狀，常于胸部X線檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。隱球菌肺炎影像學(xué)表現(xiàn)多樣，與患者免疫狀態(tài)有關(guān)［8］，免疫正常的患者常表現(xiàn)為孤立性腫塊影、單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)影、單發(fā)或多發(fā)斑片影，免疫缺陷的患者80%表現(xiàn)為滲出影，可有胸腔積液，多見(jiàn)空洞。常誤診為肺癌、肺結(jié)核。多數(shù)患者可表現(xiàn)為輕度的咳嗽、咳痰、氣急，如出現(xiàn)發(fā)熱，則可能復(fù)合其他病原菌感染或者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。器官移植術(shù)后合并肺、腦隱球菌感染者發(fā)病急、病情重，治療難度大，死亡率很高。于洪志等［9］匯總國(guó)內(nèi)肺隱球菌病臨床資料發(fā)現(xiàn)，約24.0%的肺隱球菌病并發(fā)了隱球菌性腦膜炎，其中死亡占20.7%。故而對(duì)于腎移植后的長(zhǎng)期患者出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐，特別是伴有肺部病變者，要高度警惕隱球菌感染的可能。

腦脊液、深部咳痰、支氣管肺泡灌洗液的真菌鏡檢和培養(yǎng)是隱球菌感染診斷的重要依據(jù)。侵襲性檢查獲得的標(biāo)本:如經(jīng)支氣管組織活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、開(kāi)胸活檢等，鏡檢和(或)培養(yǎng)出隱球菌則具有診斷價(jià)值。乳膠凝集實(shí)驗(yàn)在多種血清學(xué)檢測(cè)隱球菌的方法中特異性及敏感性最強(qiáng)，且簡(jiǎn)便、快速，當(dāng)?shù)味雀哂?∶8時(shí)有診斷價(jià)值。一般來(lái)說(shuō)，滴度越高，提示病變廣泛，有肺外播散，預(yù)后差，且免疫缺陷患者滴度較免疫正常者滴度高［10］。治療后滴度通常下降，在半年至1年內(nèi)可消失，但也有部分患者治療后滴度反而增高，且多年不能轉(zhuǎn)陰，其臨床意義不詳。

美國(guó)感染病學(xué)會(huì)2010年更新了隱球菌病治療臨床實(shí)踐指南［11］對(duì)器官移植受者的隱球菌病的診療:對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，采用兩性霉素B脂質(zhì)體 3 mg·kg-1·d-1+ 氟胞嘧啶 100 mg·kg-1·d-1，誘導(dǎo)治療至少2周，繼以氟康唑400 mg/d治療8周，再以氟康唑200 mg/d治療6～12個(gè)月。氟胞嘧啶不僅有明確的肝、腎毒性，還有導(dǎo)致骨髓抑制的不良作用，腎移植患者本身就存在有不同程度的肝、腎損害，故而本例患者誘導(dǎo)治療未使用氟胞嘧啶，僅予以兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合小劑量的伏立康唑誘導(dǎo)治療。病程中患者病情出現(xiàn)反復(fù)，可能與兩性霉素B脂質(zhì)體過(guò)早減量有關(guān)。研究表明維持治療是必要的［12］，不接受維持治療的患者大多在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。本例患者共接受了長(zhǎng)達(dá)近7個(gè)月的抗真菌治療，半年后無(wú)復(fù)發(fā)。

患者入院時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的惡心嘔吐，不能進(jìn)食，如何調(diào)整免疫抑制用藥是十分棘手的問(wèn)題。在臨床治療工作中，免疫抑制藥物通常是聯(lián)合應(yīng)用，本例患者無(wú)法口服，不得不采用單一靜脈他克莫司來(lái)過(guò)渡，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)兩周，用藥的安全性和有效性亦無(wú)明確的經(jīng)驗(yàn)可供參考。血藥濃度過(guò)低，可導(dǎo)致免疫抑制不足，則增加急性排斥的發(fā)生率;而血藥濃度過(guò)高又會(huì)增加其肝腎毒性和高血糖發(fā)生，甚至加重感染，危及生命。濃度范圍的選擇則要參照各種因素，如聯(lián)合用藥種類和劑量、感染控制情況、腎移植術(shù)后的時(shí)間、患者年齡、體重等。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，靜脈使用他克莫司時(shí)，治療窗濃度控制在10～20 ng/mL是安全的，整個(gè)治療過(guò)程中肌酐水平相對(duì)平穩(wěn)，未發(fā)生明顯的排斥和中毒反應(yīng)。患者病情改善直至可以正常飲食后，停用靜脈他克莫司針。考慮患者同時(shí)服用伏立康唑，伏立康唑?yàn)楦嗡幟富钚詮?qiáng)力抑制劑，可以使鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)在患者體內(nèi)的濃度提升數(shù)倍，故可按藥物濃度需要減量，本例患者治療過(guò)程中口服環(huán)孢素起始劑量減至發(fā)病前用藥劑量的1/3左右。

本例患者治療后血肌酐較治療前明顯改善，考慮與免疫抑制藥物的調(diào)整關(guān)系較大，在治療前，雖然環(huán)孢素濃度僅維持在100～150 ng/mL左右，但對(duì)患者個(gè)體來(lái)說(shuō)可能藥物濃度水平偏高，導(dǎo)致其長(zhǎng)期處于過(guò)度免疫抑制狀態(tài)，累積的結(jié)果就是感染和移植腎毒性。而治療期間，CNI減量并維持較低濃度，毒性減輕進(jìn)而患者腎功能改善，以上作用甚至抵消了抗真菌藥物的腎毒性。但這也不能排除與患者患病后持續(xù)臥床，代謝減緩也有一定關(guān)系。

總的來(lái)說(shuō)，盡早明確診斷是成功治療腎移植患者隱球菌病的關(guān)鍵。本例免疫抑制用藥經(jīng)驗(yàn)，特別是靜脈他克莫司藥物濃度的調(diào)整，為因病情導(dǎo)致不能口服免疫抑制藥物的病例提供了有益的借鑒。在抗真菌治療過(guò)程中應(yīng)考慮到CNI類免疫抑制藥物與抗真菌藥物的相互作用，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

［1］洪桂平，林榮禧.腎移植術(shù)后并發(fā)肺部與腦膜隱球菌病1例［J］.中華器官移植雜志，1999，20(2):99.

［2］Paya CV.Fungal infections in solid organ transplantation［J］.Clin Infect Dis，1993，16(5):677-688.

［3］陳明泉，施光峰，泰剛，等.隱球菌腦膜炎146例臨床分析［J］.中華傳染病雜志，2007，25(4):199-202.

［4］Pappas PG，Alexander BD，Andes DR，et al.Invasive fungal infections among organ transplant recipients:results of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network(TRANSNET)［J］.Clin Infect Dis，2010，50(8):1101-1111.

［5］Singh N，Alexander BD，Lortholary O，et al.Cryptococcus neoformansin organ transplant recipients:impact of calcineurin inhibitor agents on mortality［J］.J Infect Dis，2007，195(5):756-764.

［6］Vilchez R，F(xiàn)ung J，Kusne S.Cryptococcosis in organ transplant recipients:an overview［J］.Am J Transplant，2002，2(7):575-580.

［7］Singh N，Alexander BD，Lortholary O，et al.Cryptococcus neoformansin organ transplant recipients:impact of calcineurininhibitor agents on mortality［J］.J Infect Dis，2007，195(5):756-764.

［8］ChangWC，Tzao C，Hsu HH，et al.Pulmonary cryptococcosis:comparison of clinical and radiographic characteristics in immunocompetent and immunocom promised patients［J］.Chest，2006，129(2):333-340.

［9］于洪志，吳琦.國(guó)內(nèi)肺隱球菌病臨床資料匯總分析［J］.西南軍醫(yī)，2009，11(4):606-608.

［10］Baddley JW，Perfect JR，Oster RA，et al.Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection:factors associated with disseminated disease［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2008，27(10):937-943.

［11］Perfect JR，Dismukes WE，Dromer F，et al.Clinical practice guideline for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America［J］.Clin Infect Dis，2010，50(3):291-322.

［12］Singh N，Lortholary O，Alexander BD，et al.Antifungal management practices and evolution of infection in organ transplant recipients withCryptococcus neoformansinfection［J］.Transplantation，2005，80(8):1033-1039.