高斯媛 胡克勤 郭 威 丁紅芳 張振綱 齊俊英△

1.昆明市第三人民醫(yī)院肝病二科 (云南昆明，650000) 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科

乙型肝炎肝衰竭是在慢性乙肝病毒感染的過程中短期內(nèi)出現(xiàn)的大量肝細(xì)胞壞死，肝功能衰竭［1］。因其病情發(fā)展迅速，病死率高達(dá)65%～93%，而一直受到臨床醫(yī)生和研究者重視［2］。目前對該病尚無有效治療，肝移植是治療的最終方案，而目前我國面臨嚴(yán)重的供體短缺和價格高昂等問題。因此，研究肝衰竭的臨床特征及預(yù)后判斷因素，盡早實(shí)施全面治療，在臨床工作中具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 病例來源 系華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科2004年11月至2008年11月161名乙型肝炎肝衰竭住院患者。全部病例均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會制定《肝衰竭診療指南》中肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并除病毒性肝炎以外的肝病患者，如自身免疫性肝病，Wilson病，藥物性肝炎等;②臨床資料及各項(xiàng)檢驗(yàn)資料有缺失者。

肝性腦病按文獻(xiàn)［3］分期;自發(fā)性腹膜炎診斷按腹水中白細(xì)胞≥500 ×106/ml，多核細(xì)胞數(shù)≥250 ×106/ml［4］。

1.2 研究方法 按轉(zhuǎn)歸結(jié)果將161例患者分為死亡組30例(包括肝移植患者4例)和非死亡組131例，對161名病例進(jìn)行回顧性分析，比較社會學(xué)特征、各臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、MELD和Child-Pugh評分等可能的影響因素對轉(zhuǎn)歸的影響。用ELISA法檢測抗戊型肝炎抗體HEV-IgM，血吸蟲抗體IgM。生化學(xué)檢測采用雅培全自動生化分析儀，HBV抗體采用酶標(biāo)免疫ELISA法，HBV DNA檢測采用熒光定量 RT-PCR法。MELD評分公式:MELD分值=3.8×ln［膽紅素濃度 (mg/dl)］+11.2×ln(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)+9.6×ln［肌酐濃度(mg/dl)］+6.4×病因。病因:膽汁性或酒精性為0;其他為1［5］。Child評分運(yùn)用血清膽紅素、血清白蛋白、腹水控制的難易程度、肝性腦病及營養(yǎng)狀態(tài)等5項(xiàng)指標(biāo)。篩選危險因素，建立預(yù)測模型，并驗(yàn)證預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 定量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，定性資料用百分?jǐn)?shù)表示，分級資料分級描述。借助SPSS 15.0軟件，采用多元逐步logistic回歸對上述變量進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 161例乙型肝炎肝衰竭患者病史特征 患者平均年齡為［38.3±11.7(14.0～68.0)］歲;男144人，女17人;住院天數(shù) ［33.3±18.7(1～83)］天;入院前24名 (14.9%)患者曾行抗病毒治療;35名 (21.7%)患者合并急性戊型肝炎;6名 (3.7%)患者抗血吸蟲 IgM抗體陽性;49名(30.4%)患者有飲酒史;66名 (41%)患者有吸煙史。

將161名患者按轉(zhuǎn)歸分為死亡及非死亡組。死亡組30人，包括4名最終進(jìn)行肝移植患者;非死亡組131人，包括好轉(zhuǎn)、波動、惡化 (自動出院)患者。

入院時多數(shù)患者有嚴(yán)重并發(fā)癥。合并腹水患者89人，合并嚴(yán)重黃疸者136人，合并肝性腦病患者13人，合并上消化道出血5人。

2.2 161例乙型肝炎肝衰竭患者生化及病毒學(xué)檢測結(jié)果 見表1。

2.3 161例乙型肝炎肝衰竭患者危險因素分析 用多因素逐步logistic回歸分析，最終納入的變量有年齡，性別，HBV DNA水平，入院前抗病毒治療，合并HEV感染，有否合并急性血吸蟲感染，吸煙史。入院生化檢查:ALT，TBil，TCh Che，PT，MELD評分，其余變量被剔除。

年齡，HBV DNA水平及TCh可做出受試者工作曲線(ROC)，確定年齡＞38.5歲，HBV DNA＞106copy/ml，TCh＜1.4mmol/L為劃分臨界值。結(jié)果顯示，變量年齡＞38.5歲，HBV DNA＞106copy/ml，未合并急性血吸蟲感染，合并急性血吸蟲感染，吸煙史，ALT，TBil，TCh＜1.4mmol/L，Che，PT及MELD評分為疾病轉(zhuǎn)歸判定的獨(dú)立影響因素。其中，年齡＞38.5歲，HBV DNA＞106copy/ml，合并急性血吸蟲感染，吸煙史，ALT，TBil，TCh＜1.4mmol/L，PT，MELD評分為影響疾病轉(zhuǎn)歸的危險因素 (OR＞1);未合并急性血吸蟲感染，Che為影響疾病轉(zhuǎn)歸的保護(hù)性因素 (OR＜1)。評分越高，患者轉(zhuǎn)歸的危險性越大，反之亦然。見表2。

由上述結(jié)果得出預(yù)后評估方程:P(x)=ex/(1+ex)，x=-2.4072-4.4595× (年齡 ＞38.5歲)-2.1360× (HBV DNA＞106copy/ml)+2.1084× (無血吸蟲感染)-3.3516×(有血吸蟲感染)-2.7292× (吸煙史)-0.00168× (ALT)-0.0108×(TBil)-3.0668×(TCh＜1.4mmol/L)+0.00191× (Che)-0.1560× (PT)-0.1896× (MELD評分)。方程中滿足年齡＞38.5歲，HBV DNA＞106copy/ml，無血吸蟲感染，有血吸蟲感染，有吸煙史者，TCh＜1.4mmol/L之一者記為1，反之為0。其中無血吸蟲感染，或有血吸蟲感染不可同時滿足。據(jù)此模型可計(jì)算出患者的預(yù)后預(yù)測值P(x)，然后用ROC曲線判斷患者死亡與非死亡的臨界值，選定P(1)＞0.0031判定為患者死亡。

表1 161例乙型肝炎肝衰竭患者生化及病毒學(xué)檢測結(jié)果

為進(jìn)一步驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性，采用前瞻性研究方式，通過門診隨訪追蹤另12名從2008年12月至2010年2月期間確診為乙型肝炎肝衰竭，并且滿足回顧性研究納入條件的患者的預(yù)后。將12名患者的年齡、HBV DNA、合并急性血吸蟲感染、吸煙史、ALT、TBil、TCh、Che、PT、MELD評分帶入預(yù)后評估方程，計(jì)算出 P(x)值，將 P(x)值劃分為 ＞0.0031和＜0.0031，同患者的實(shí)際預(yù)后相比較 (見表3)?？梢?，該預(yù)測模型的特異度和靈敏度均比較高。

表2 161例乙型肝炎肝衰竭患者臨床特征多因素逐步logistic分析結(jié)果

表3 前瞻性研究中模型推測預(yù)后與實(shí)際預(yù)后結(jié)果比較

3 討論

乙型肝炎肝衰竭發(fā)病急重，其預(yù)后與肝細(xì)胞損傷程度和再生及并發(fā)癥有關(guān)［6］，應(yīng)及早進(jìn)行預(yù)后評估。近年國內(nèi)學(xué)者通過各自研究均探討影響乙型肝炎肝衰竭預(yù)后的危險因素［7，8］，但因變量統(tǒng)計(jì)不夠全面，或因缺乏進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，無法構(gòu)建出合理的數(shù)理化模型對肝衰竭的預(yù)后進(jìn)行量化研究。而國外研究又因人種、區(qū)域及乙型肝炎病毒基因型分布等因素不同而難以適用于我國患者。故建立一個合理的預(yù)后評估模型對于我國乙型肝炎肝衰竭患者轉(zhuǎn)歸有深遠(yuǎn)意義。

年齡和性別是學(xué)者在終末期肝病研究中涉及較多的流行病學(xué)危險因素［9，10］，尤其年齡已作為一項(xiàng)變量納入King's College Hospital系統(tǒng)中［11］。本研究對年齡作出受試者工作曲線，界定年齡的分界值是＞38.5歲。由于本組女性患者多數(shù)沒有繼續(xù)治療，自動出院，造成選擇偏倚。這可能是模型沒有納入性別進(jìn)行分析的原因?；谝陨蟽蓚€變量，我們還分析了吸煙史對轉(zhuǎn)歸的影響，證實(shí)吸煙是乙型肝炎肝衰竭預(yù)后的危險因素之一。

患者部分生化學(xué)和凝血功能指標(biāo)可預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸。ALT可反映肝細(xì)胞膜損傷的指標(biāo)，早在1982年就已作為判定慢性重型肝炎預(yù)后的危險因素之一［12］。TBil是反映肝功能的重要指標(biāo)［13，10］，本研究得出血清 TBil水平在模型中 P=0.0074，OR＞1，更加體現(xiàn)TBil的重要性。肝臟具有合成TCh及Che的功能，本文提出將上述兩項(xiàng)指標(biāo)作為判定疾病轉(zhuǎn)歸的危險因素的意義在于間接提示肝臟的儲備功能。Sass等認(rèn)為，PT和PTA是慢性重型肝炎預(yù)后評價的重要指標(biāo)［13］;國內(nèi)學(xué)者研究顯示，PTA是影響疾病預(yù)后的獨(dú)立性因素之一［14］。本研究中模型最終評價了PT，可間接反映肝臟合成能力。模型剔除PTA這一變量可能是由于樣本量不夠大導(dǎo)致的檢驗(yàn)誤差所致。

Kamath等［5］曾檢驗(yàn)終末期肝病模型 (MELD)對評估失代償期肝病患者的有效性，而后該模型被廣泛應(yīng)用于各類終末期肝病及肝移植圍手術(shù)期評估［15，10］。本研究顯示，MELD分值越高，疾病轉(zhuǎn)歸不良，危險性越大，提示早期對患者進(jìn)行評分可以在一定程度上評價預(yù)后。

基線HBV DNA水平是疾病進(jìn)展的病原學(xué)因素。國內(nèi)外學(xué)者曾認(rèn)為可將基線HBV血清學(xué)水平作為其預(yù)后評估因素［16，17］，本研究也得出相同結(jié)論。由此可見，檢測基線HBV DNA水平的重要性已得到醫(yī)務(wù)工作者一致認(rèn)同，也提示乙型肝炎肝衰竭患者及早進(jìn)行抗病毒治療的必要性。

湖北省是血吸蟲病流行的重災(zāi)區(qū)，血吸蟲感染率較高［18］，在進(jìn)行本研究時我們考慮到這一因素。結(jié)果顯示，感染急性血吸蟲病是影響乙型肝炎肝衰竭患者疾病轉(zhuǎn)歸的危險因素，未感染是保護(hù)性因素。

Logistic回歸模型在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用廣泛，多用于流行病學(xué)研究中危險因素的篩選和疾病預(yù)后的判定［19］。為避免單因素分析的片面性，我們采用多變量Logistic回歸模型篩選出各項(xiàng)危險因素，構(gòu)建方程，以數(shù)學(xué)理論指導(dǎo)臨床實(shí)踐工作。本研究構(gòu)建的回歸方程變量較全面，結(jié)合了我省流行病學(xué)特點(diǎn)，可較好地反應(yīng)我省乙型肝炎肝衰竭患者的轉(zhuǎn)歸情況，在一定程度上也對乙型肝炎肝衰竭的治療提出新的觀點(diǎn)。因本研究僅是單中心回顧性研究，在將來的研究中，我們尚需在規(guī)范臨床治療的前提下，進(jìn)行多中心大樣本的前瞻性研究以明確各因素在模型中的具體作用。

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