王 晶，劉 哲

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院心血管科，陜西 延安 716000)

鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)及其抑制劑研究進(jìn)展

王 晶1，劉 哲2

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科；2.延安大學(xué)附屬醫(yī)院心血管科，陜西 延安 716000)

在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中，提出了“八重奏”的病理生理理論，基于該理論，腎臟對(duì)糖尿病的重吸收作用也成為治療的新靶點(diǎn)，而鈉-葡萄糖同向輕化蛋白2(SGLT2)在腎近端小管表達(dá)，可介導(dǎo)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄從而降低血糖，因此SGLT2有望成為2型糖尿病的治療新藥物，現(xiàn)將SGLT2的結(jié)構(gòu)及在糖尿病患者中的表達(dá)以及臨床研究結(jié)果相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧總結(jié)。

鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)；家族性腎性糖尿(FRG)；Dapagliflo2in SGLT2制劑

人們?cè)缙谟^念認(rèn)為，2型糖尿病發(fā)病機(jī)制僅限于三種重要器官的功能缺陷，即胰島β細(xì)胞功能受損，肝糖生成增加和骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取減少引起的胰島素抵[1]?，F(xiàn)代研究表明，調(diào)節(jié)葡萄糖進(jìn)出血液的器官包括腸道、肝臟、胰腺、骨骼肌、大腦、脂肪組織和腎臟。因此在已經(jīng)明確的三種2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，DeFronzo教授將脂代謝紊亂、腸促胰島素效應(yīng)減弱、基礎(chǔ)胰高血糖素水平升高、腎臟對(duì)葡萄糖處理失調(diào)以及神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂也納入2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制當(dāng)中，提出了“2型糖尿病‘八重奏’病理生理基礎(chǔ)”理論[2]?；谠摾碚?，腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收作用也應(yīng)成為治療2型糖尿病的重要靶點(diǎn)。

葡萄糖在腎小管的重吸收由鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Sodium glucose cotransporter)(SGLT)完成。SGLT是一種廣泛分布的膜蛋白，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的SGLT共有6種，即SGLT(1～6)。SGLT可在近端腎小管刷狀緣和腸道上皮細(xì)胞上可轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖、氨基酸、維生素、離子，滲透性物質(zhì)等[3]。其中SGLTl主要分布在胃腸道，主要作用為吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖進(jìn)入血液；SGLT2幾乎僅在腎近端小管s1段特異表達(dá)，并介導(dǎo)90%濾過(guò)葡萄糖的重吸收[4]。SGLT2抑制劑能夠抑制腎小管對(duì)葡糖的重吸收，增加尿糖排泄從而發(fā)揮降低血糖作用。本文就近年來(lái)有關(guān)SGLT2及其抑制劑研究進(jìn)展作了綜述。

1 SGLT2的結(jié)構(gòu)

不同物種的SGLT2具有較高的同源性，大概由670～673個(gè)氨基酸構(gòu)成。人類SGLT2由672個(gè)氨基酸構(gòu)成[5]；包括12個(gè)跨膜區(qū)(M1-M12)，每個(gè)疏水跨膜區(qū)又由21個(gè)氨基酸構(gòu)成，并存在于一個(gè)α螺旋中[4]；其編碼基因位于16號(hào)染色體的p11.2→qter處[5]。Jeff Abramson和Ernest Wright領(lǐng)導(dǎo)的研究小組于2008年利用X射線結(jié)晶學(xué)技術(shù)，結(jié)合計(jì)算機(jī)模擬，向世界呈現(xiàn)了首張高分辨率三維SGLT2結(jié)構(gòu)圖片，從而闡釋了SGLT2空間結(jié)構(gòu)。

2 SGLT2的作用機(jī)制

健康成人每日從腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖高達(dá)180 g[2]，其中99%以上的葡萄糖被重吸收。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)液流經(jīng)近端小管時(shí)，葡萄糖和Na+與腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣的SGLT2結(jié)合，Na+順電化學(xué)梯度進(jìn)入細(xì)胞，提供能量將葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。葡萄糖進(jìn)入腎小管管腔上皮細(xì)胞后，通過(guò)易化擴(kuò)散進(jìn)入組織間液，再被重吸收入血液[2]。SGLT2是介導(dǎo)葡萄糖重吸收的最重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

3 糖尿病患者SGLT2過(guò)度表達(dá)

經(jīng)測(cè)定，糖尿病患者新鮮尿液中脫落的近端小管上皮細(xì)胞SGLT2顯著高于正常人[6]。推測(cè)糖尿病患者SGLT2在腎小管過(guò)度表達(dá)；可能的原因是糖尿病患者細(xì)胞外葡萄糖濃度升高，使腎小管細(xì)胞到細(xì)胞間質(zhì)的葡萄糖梯度減低，需要更多的SGLT2完成葡萄糖的重吸收。因此，糖尿病患者對(duì)葡萄糖的重吸收能力是增強(qiáng)的。不適當(dāng)(過(guò)多)的葡萄糖重吸收，是糖尿病患者血糖升高的又一因素。

4 SGLT2與家族性腎性尿糖[2]

家族性腎性糖尿(Familial renal glycosuria，F(xiàn)RG)是一種常染色體遺傳病，患者編碼SGLT2的基因SLCSA2突變，臨床表現(xiàn)為孤立性的糖尿。突變的位點(diǎn)不同，糖尿的嚴(yán)重程度也有差異，每天有10～120 g葡萄糖從尿液排出?；颊叩目崭寡?、糖耐量均正常，也沒(méi)有腎功能損害、泌尿道感染、低血糖及電解質(zhì)紊亂等表現(xiàn)，預(yù)期壽命與正常人群相同。對(duì)FRG的觀察研究提示，單純的SGLT2功能缺陷，即使是長(zhǎng)期缺陷，也不會(huì)導(dǎo)致明顯的臨床癥狀，影響生活和預(yù)期壽命。正是對(duì)FRG這一天然腎性糖尿模型的觀察進(jìn)一步提示了SGLT2抑制劑在臨床上具有應(yīng)用的可能。

5 從非選擇性SGLT抑制劑到選擇性SGLT2抑制劑

根皮苷(phlorizin)是人類最早發(fā)現(xiàn)的SGLT抑制劑，對(duì)SGLT1與SGLT2均有抑制作用。早期動(dòng)物模型顯示根皮苷能夠降低空腹和餐后血糖。但由于根皮苷在小腸中容易被根皮苷水解酶水解導(dǎo)致生物利用度低[4，6]，并且能夠?qū)е聡?yán)重的胃腸道反應(yīng)[2]，因此根皮苷沒(méi)有被發(fā)展成抗糖尿病藥物。為了克服非選擇性SGLT抑制劑在藥代動(dòng)力學(xué)和副反應(yīng)上的不足，尋找、開發(fā)選擇性SGLT2抑制劑成為了各大制藥企業(yè)與科研人員競(jìng)相追逐的熱點(diǎn)。

據(jù)楊黛稚、嚴(yán)晉華、翁建平等人統(tǒng)計(jì)[2]，截至2010年9月28日，在cliniealtrials．gov網(wǎng)站完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)注冊(cè)的SGLT2抑制劑有4種：Dapagliflozin(Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca)，Canagliflozin(Johnson&Johnson/Mitsubishi Tanabe Pharma)，ASP-1941(Astellas/Kotobuki)和BI-10773(Boehringer lngelheim)。在美國(guó)目前約有20項(xiàng)有關(guān)Dapagliflozin的臨床研究項(xiàng)目已經(jīng)完成或正在進(jìn)行[3]。Dapagliflozin是目前為止公開發(fā)表臨床試驗(yàn)結(jié)果最多的SGLT2抑制劑，也是該類藥物的典型代表。

6 Dapagliflozin臨床研究結(jié)果

研究證實(shí)Dapagliflozin口服吸收迅速，血濃度2 h達(dá)峰；大劑量單次給藥(口服)研究顯示，Dapagliflozin半衰期為11.2～16.6h之間；故而該藥適于每日一次服藥[6]。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在健康志愿者中Dapagliflozin促進(jìn)尿糖排泄的作用是呈劑量依賴性的，劑量從2.5～100 mg第1天的尿糖排泄范圍是18～62 g。單次口服20～50 mg即可起到阻斷SGLT2的接近最大效果，并持續(xù)至少24 h，健康志愿者對(duì)藥物的耐受性好，沒(méi)有出現(xiàn)低血糖[2]。

Ⅱa期臨床研究中[6]，共入選了47例2型糖尿病患者，他們經(jīng)隨機(jī)分組后分別連續(xù)服用dapagliflozin 5 mg/d、25 mg/d、100 mg/d或安慰劑14天。結(jié)果顯示，與基線時(shí)相比，25和100 mg治療組的腎臟葡萄糖重吸收下降約40%，24 h尿糖排泄量達(dá)70 g。而在血糖降低方面，在研究結(jié)束時(shí)，使用5、25和100 mg的患者空腹血清葡萄糖較基線下降分別為-11.7%(P<0．05)，-13．3%(P<0．05)和-21.8%(P<0.0001)[2]。該研究中最常見的不良反應(yīng)為胃腸道副作用[6]。

List進(jìn)一步觀察了Dapagliflozin對(duì)糖化血紅蛋白的影響[2]，通過(guò)為期12周的隨機(jī)、不同劑量Dapagliflozin與安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，證明了不同劑量的Dapagliflozin可使2型糖尿病患者糖化血紅蛋白降低0.55～0.90%。

Ⅱb期臨床研究[6]結(jié)果顯示，服用Dapagliflozin不同劑量(2.5、5、10、20或50 mg)12周，患者每天可經(jīng)尿液丟失約200～300 kcal熱量，體重減輕2.5～3.4 kg，患者滲透壓、血容量或腎功能均無(wú)明顯變化。但患者的生殖器感染發(fā)生率較高。

最新發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于Dapagliflozin多中心隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)觀察了用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用Dapagliflozin的效果[2]。本次試驗(yàn)入組2型糖尿病患者546例，隨機(jī)分配至Dapagliflozin 2.5 mg/d、5 mg/d、10 mg/d組和安慰荊組，經(jīng)24周治療，觀察Dapagliflozin組與安慰劑組糖化血紅蛋白、體重差異。結(jié)果顯示，在糖化血紅蛋白方面，不同劑量Dapagliflozin組糖化血紅蛋白(較基線)分別下降0.67%、0.70%、0.84%；在體重方面，Dapagliflozin組的體重下降在第l周的時(shí)候已經(jīng)出現(xiàn)，并可持續(xù)到24周。無(wú)論是糖化血紅蛋白下降還是體重下降，Dapagliflozin組與安慰劑組均有顯著性差異。

7 SGLT2抑制劑應(yīng)用前景展望

與目前所有2型糖尿病治療藥物作用機(jī)制不同，SGLT2抑制劑能夠抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，通過(guò)增加尿糖排泄的方式降低血糖。臨床試驗(yàn)證明，SGLT2抑制劑總體安全性較好[2]，可能令人擔(dān)憂的是其對(duì)生殖道感染的不利影響，這一點(diǎn)還需更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證?；赟GLT2抑制劑的輕度利尿作用，其可能對(duì)心腦血管具有保護(hù)作用，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究正在進(jìn)行。SGLT2抑制劑不依賴于內(nèi)源性胰島素而發(fā)揮作用，降低血糖的同時(shí)又具能降低體重，且具有改善胰島素抵抗的作用[7]，因此很有希望成為治療2型糖尿病的新型藥物。

[1]魏玲君.2型糖尿病的藥物治療新進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7(18)：193-194.

[2]楊黛稚，嚴(yán)晉華，翁建平.全新作用機(jī)制的糖尿病治療藥物—鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91(6)：429-431.

[3]張琳，王海寧，洪天配.從蘋果樹皮的根皮苷到鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)抑制劑—SGLT2抑制劑研發(fā)的歷史與現(xiàn)狀[J].中國(guó)糖尿病雜志，2011，19(1)：76-77.

[4]袁璐，李倩，高谷，馬等華.鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子2抑制劑-糖尿病治療的新選擇[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2010，30(5)：321-323.

[5]張媛媛，馬向華，沈捷.鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17(4)：501-503.

[6]汪智全，喬潔，陳名道.鈉葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑：治療糖尿病的一條新途徑(譯).中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(5)：416-418.

[7]劉耀文.以鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶標(biāo)的糖尿病治療藥物[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，2005，32(2)：109-111.

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2011-05-06；責(zé)任編輯王景鴻]