B淋巴細胞刺激因子及其受體與干燥綜合征的研究進展

宋淑菊(綜述)，段 婷(審校)

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院風濕科，北京100050)

B淋巴細胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BLyS)是腫瘤壞死因子超家族的成員，其作用主要是在三種特異性結合的受體跨膜激活、鈣調和親環(huán)素配基相互作用因子(transmem-brane activator and CAML-interactor，TACI)、B 細胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)和 B細胞活化因子受體(B cell activating factor receptor，BAFF-R)相互協(xié)調作用下產生的。它能促進B淋巴細胞增生、分化和產生免疫球蛋白，在體液免疫中起著重要作用［1］。干燥綜合征(Sj?gren's syndrome，SS)是一類以損傷外分泌腺而導致口、眼干燥為特征的自身免疫性疾病，其B細胞活性異常，患者血清中出現抗SSA、SSB等抗體，在唾液腺、腮腺、淚腺等外分泌腺中，正常組織被破壞，有成灶狀聚集的B淋巴細胞浸潤。BLyS及其受體在SS的發(fā)病中起著重要作用，現就其作用及相應的治療前景予以綜述。

1 BLyS與SS的關系

1.1 BLyS的結構、表達及功能 人BLyS基因定位于染色體13q32～34，其表達產物是一個典型的Ⅱ型跨膜蛋白，在體內BLyS有膜結合型和可溶性兩種活性形式，膜結合型BLyS全長為285個氨基酸，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)組成，其中47～73氨基酸為跨膜區(qū)，74～285氨基酸為胞外區(qū)，133～285氨基酸為其發(fā)揮功能的主要區(qū)域。128～285位氨基酸殘基區(qū)域含有與受體結合的結構域?？扇苄訠LyS是由膜結合型BLyS在第132或133氨基酸殘基位置上發(fā)生水解脫落而形成，含有152個氨基酸。BLyS具有腫瘤壞死因子家族特征性結構，富含β-折疊片層的同源三聚體，在三聚體的中央含兩個鎂離子，能夠穩(wěn)定蛋白功能。

BLyS主要在脾臟、淋巴結和骨髓中表達，在胎盤、心臟、肺、胎肝、胸腺及胰腺中少量表達。BLyS以溶解或結合形式在各種細胞膜上表達，包括單核細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、活化的T細胞、中性粒細胞以及抗原遞呈細胞。白細胞介素(interleukin，IL)10、干擾素(interferon，IFN)γ和IFN-α可促進BLyS的表達，IL-4 可抑制 BLyS 的表達［2］。

BLyS具有調控B細胞成熟、促進免疫球蛋白分泌、輔助T細胞活化和參與自身免疫等功能。BLyS有明顯的B細胞趨向性，是脾臟生發(fā)中心形成、抗體親和力成熟、記憶B細胞形成及B細胞正常發(fā)育的必要條件。研究發(fā)現［3］，存在于骨髓中的B細胞的發(fā)育和選擇不依賴于BLyS，但當B細胞離開骨髓，BLyS便成為外周B細胞存活和成熟以及T、B細胞激活的主要細胞因子。BLyS是B細胞增生、分化的共刺激因子，可誘導活化的B細胞分泌IgG、IgM和IgA等。BLyS還可增加T細胞依賴和非T細胞依賴的抗體反應。BLyS與其受體結合可激活核因子κB，活化的核因子κB促進Bcl-2家族的抗凋亡基因轉錄從而抑制B細胞凋亡，導致B細胞生存周期延長，引起持續(xù)性體液免疫過程，激發(fā)抗體的產生［4］。

1.2 BLyS在SS發(fā)病中的作用研究 在對BLyS轉基因鼠的研究中發(fā)現，隨著轉基因小鼠的生長，可出現SS樣改變，表現為涎腺炎和唾液分泌減少，頜下腺組織學分析有灶性的淋巴細胞浸潤和腺體破壞，與人SS的臨床特征相同。

在人SS患者的唾液腺中BLyS表達水平升高。Szodoray等［5］研究表明，在有炎癥的涎腺中BLyS的表達水平明顯上調。對涎腺組織中BLyS表達細胞的凋亡研究表明凋亡水平的下降導致了局部組織的BLyS過表達。在涎腺組織中過表達BLyS的細胞來源研究中，Lavie等［6］發(fā)現，SS患者唾液腺中浸潤的炎性細胞及導管上皮細胞高表達BLyS蛋白，而腺泡細胞則不表達，并且BLyS陽性細胞的周圍出現大量的B細胞。正常對照組的唾液腺中，一些導管上皮細胞弱表達BLyS，腺泡細胞不表達BLyS，免疫熒光染色證明SS患者中表達的BLyS的細胞主要為T淋巴細胞和巨噬細胞。Daridon等［7］用原位雜交法測定BLyS轉錄體與染色的膜標志物結合，反轉錄-聚合酶鏈反應測定培養(yǎng)的上皮細胞來研究SS患者涎腺中表達BLyS的細胞，結果觀察到BLyS轉錄體不僅在上皮細胞和T淋巴細胞上表達，也在局部浸潤的B細胞上表達。Ittah等［8］在研究SS損傷的主要靶向細胞涎腺上皮細胞產生和表達BLyS的情況時，用IL-10、腫瘤壞死因子 α、IFN-α、IFN-γ 分別和涎腺上皮細胞培養(yǎng)，結果 IFN-α的刺激明顯增加了 BlyS mRNA在SS患者涎腺上皮細胞上的表達，這些細胞在SS的發(fā)病機制中起著重要作用。

在SS患者的血清中同樣發(fā)現BLyS表達水平升高。Mariette等［9］測定SS患者血清BLyS水平并分析其與自身抗體的相關性，結果表明SS患者血清BLyS水平高于健康對照者;抗SSA抗體、抗SSB抗體陽性患者血清BLyS水平高于陰性患者;出現高丙種球蛋白血癥的患者血清BLyS高于其他患者，說明SS患者血清BLyS水平是升高的，并與自身抗體水平明顯相關。Candon等［10］研究也發(fā)現SS患者血清抗SSA和SSB抗體水平和循環(huán)中的BLyS水平明顯相關。BLyS在激活特異性自反應B細胞和調節(jié)體內自身抗體產生中起重要作用。國內研究也證實［11，12］，血清 BLyS 水平與 SS 患者的免疫球蛋白IgG、丙種球蛋白、類風濕因子呈正相關，與高滴度的自身抗體也存在著相關性。

在對SS患者外周血單個核細胞、單核細胞和T細胞的BLyS表達的研究中發(fā)現，外周血單個核細胞和單核細胞的BlyS mRNA水平沒有差異，單核細胞是分泌BLyS的主要細胞，IFN-α刺激后BlyS mRNA水平明顯增高，患者T細胞分泌BLyS高于對照組，但低于單核細胞水平，刺激T細胞沒有改變BlyS的分泌水平［13］。

在研究SS患者的外周血B細胞凋亡情況及BLyS對與IgG產生有關的B細胞的影響時，發(fā)現SS的Bcl-2陽性B細胞明顯增加，凋亡率降低［5］。明顯的抗凋亡作用可能是由BLyS和B細胞細胞因子介導的，在高丙種球蛋白血癥患者中尤其顯著。體外實驗服用人可溶性BLyS可以導致明顯的B細胞凋亡減少，且在SS尤為顯著。這些發(fā)現證實增高的BLyS提供抗凋亡信號給B細胞。因此，導致SS患者B細胞的壽命延長，進一步促發(fā)抗體的產生。而且通過BLyS刺激的異常凋亡反應，可保持病理性的B細胞刺激作用，繼而使體液自身免疫反應延續(xù)。

多項研究結果都提示BLyS在SS發(fā)病中起著重要作用。BLyS刺激B細胞活化，產生大量自身抗體，這是持續(xù)存在的自身抗原促進自身免疫性B細胞打破免疫耐受的結果［14］。在SS中BLyS過表達可導致B細胞轉化階段自身反應性B細胞增生，BLyS過表達與B細胞耐受被打破和自身抗體的產生有關，還與B細胞亞型的異常分布和血中B細胞高反應性有關。

2 BLyS受體與SS的關系

2.1 BLyS受體的結構、分布與功能 BLyS的受體有三個，分別是BCMA、TACI和BAFF-R，屬于腫瘤壞死因子受體家族成員，三種受體主要在B細胞上表達，均通過一個小的結構域結合BLyS，受體的表達受T、B細胞的控制。BLyS的三種受體在與BLyS結合時發(fā)揮的作用不同。BLyS促進B細胞成熟、延長成熟B細胞的壽命以及輔助T細胞活化的作用主要是通過BAFF-R實現的。

BAFF-R是BLyS的特異性受體，它只與BLyS分子結合，不能與腫瘤壞死因子家族的其他配體結合。鼠的BAFF-R與人BAFF-R的同源性為56%，且半胱氨酸殘基數量和空間結構高度保守。人BAFF-R基因定位于染色體22q13.1～13.31，由187個氨基酸組成，表達在所有小鼠脾臟B細胞和人類外周血B細胞表面。BAFF-R在其胞外序列中只有4個半胱氨酸殘基，構成部分的半胱氨酸富集區(qū)結構，是目前發(fā)現的最小的半胱氨酸富集區(qū)序列，但BAFF-R和BLyS卻可以高親和力結合。BAFF-R與BLyS結合的特異性使其不同于BCMA和TACI。后兩者除了與BLyS結合外，還是另一個腫瘤壞死因子家族成員增殖誘導配體的受體，且它們與BLyS的親和力明顯低于BAFF-R與BLyS的親和力。B細胞的發(fā)育受到多種配體/受體間作用的調控，BAFF-R對于BLyS介導的B細胞的增殖、成熟和分化有著明顯的正向調控作用，是成熟B細胞生存和產生效應性T細胞依賴性免疫應答所需要的主要受體［15］。

BCMA是一個185個氨基酸組成的非糖基化單鏈蛋白，為Ⅲ型跨膜蛋白，胞外序列區(qū)很短，只有一個半胱氨酸富集區(qū)，大多數BCMA蛋白定位于胞內高爾基體內，BCMA基因位于16p13，mRNA全長為1200 bp。BCMA主要表達于成熟的B淋巴細胞和扁桃體生發(fā)中心B細胞表面，但更多以分泌型的形式出現。BCMA缺陷對于外周B細胞的數量、成熟B細胞或者各種外周B細胞亞型的分布，以及B淋巴細胞的平均壽命都沒有明顯的影響或改變，這些表明BCMA似乎是BLyS的“多余受體”。BCMA對B細胞的發(fā)育也沒有重要的作用，因為BCMA在成熟B細胞到漿細胞分化階段表達，所以推測它可能在B細胞的激活和終止分化上起著重要的作用。另外，觀察到在BCMA缺陷鼠中TACI表達量卻有上調，可能增加TACI的表達可以補償BCMA的功能。

TACI是三個受體中最長的，由293個氨基酸組成，含有2個半胱氨酸富集區(qū)，mRNA全長約1.4 kb，是Ⅲ型跨膜蛋白。TACI主要由B細胞和活化的T細胞表達。對TACI-/-小鼠的研究表明［16］，這個受體具有雙重效應:一方面TACI參與T細胞非依賴性抗原的免疫應答，起到正向調控作用;另一方面下調B細胞活化和增殖，起到負性調控作用。TACI缺陷的小鼠表現為外周B細胞增多、抗原合成增加，出現自身免疫甚至致死性淋巴增殖現象，提示TACI為BLyS的抑制性受體。TACI在B細胞的自穩(wěn)和自身免疫中起著重要的負調節(jié)作用，對于調節(jié)B細胞數量很重要，但是對B細胞的發(fā)育沒有重要的作用。

2.2 BLyS受體在SS發(fā)病中作用的研究 Daridon等［7］研究SS中BLyS及其受體在唾液腺局部表達，從涎腺中單個的T和B淋巴細胞，通過結合不同的染色體受體測定TACI、BCMA、BAFF-R的表達，發(fā)現BAFF-R表達在B細胞而不是T細胞，相反處于次要程度的TACI和BCMA表達在遷移的B細胞，而T細胞沒有BLyS的受體。Sellam等［17］分析SS患者外周血淋巴細胞BAFF-R的表達，流式細胞分析BAFF-R的平均熒光強度，實時定量反轉錄PCR測定BAFF-R mRNA水平，結果BAFF-R表達在CD27-和記憶CD27+B細胞，表達在﹤ 0.5%的 T細胞，在 SS患者中BAFF-R在B細胞上的表達明顯下降，血清BLyS水平和BAFF-R平均熒光強度呈負相關，BAFF-R表達與SS的腺體外表現和疾病的活動指數相關。結果提示B細胞上BAFF-R水平可能是自身免疫病的一個新的生物標記。

3 BLyS及其受體的臨床應用前景

盡管T細胞長期以來被認為是SS發(fā)病的主要因素，但最近的研究表明［18］，B細胞異常增殖在SS發(fā)病中起著重要作用，因此，SS治療新的研究方向是針對B細胞的靶向治療。BLyS與B細胞的分化、生存、活化均有關系。因此，針對BLyS及其受體的臨床應用研究是B細胞靶向治療的重要研究內容之一。在對小鼠的研究中BLyS過表達可出現系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosis，SLE)或SS的臨床表現和血清學特征，拮抗BLyS治療可以延緩SLE或SS病情進展，延長存活時間。在治療小鼠的佐劑性關節(jié)炎觀察中，也發(fā)現拮抗BLyS治療可以減輕關節(jié)的破壞程度。在人類的研究中BLyS過表達和多種風濕病(如SLE、類風濕關節(jié)炎、SS、硬皮病、韋格納肉芽腫、抗中性粒細胞胞漿抗體)有相關性。BLyS拮抗劑治療人SLE和類風濕關節(jié)炎的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現有良好的反應和安全性，抑制或拮抗BLyS可作為治療人類風濕免疫病的一個靶點［19］。

根據BLyS的功能及作用，人們已開始研制和開發(fā)BLyS相關的生物制劑，其中BLyS單克隆抗體和BLyS受體融合蛋白已經進入了臨床試驗，有可能應用于BLyS介導的自身免疫病的治療，特別是對伴有高水平的BLyS、高丙種球蛋白血癥、大量自身抗體和B細胞淋巴瘤的SS患者。

3.1 BLyS單克隆抗體 BLyS單克隆抗體能夠特異性識別并抑制BLyS生物活性，對B細胞有高度親和力，與B細胞表面的刺激因子結合，阻止B細胞發(fā)育分化，使B細胞對天然免疫刺激原失活，使產生自身抗體的B淋巴細胞正常凋亡。BLyS單克隆抗體用于治療SLE的Ⅰ期臨床試驗顯示，藥物不良反應和實驗室檢查結果與安慰劑對照組無顯著差異，但可明顯降低循環(huán)血中B細胞數量和產生抗體的前體B細胞。進一步研究發(fā)現在治療活動性SLE的Ⅱ期臨床試驗中，BLyS單克隆抗體使患者血清學指標抗核抗體和抗dsDNA抗體滴度明顯下降，不良反應和嚴重不良反應的發(fā)生率與安慰劑組相同，顯示了良好的安全性和耐受性［20］。BLyS單克隆抗體治療后B細胞數量減少，其對B細胞的抑制主要為幼稚型B細胞和過渡型B細胞，記憶B細胞和漿細胞對其不敏感。Pers等［21］在用利妥昔單抗治療SS時發(fā)現用利妥昔單抗使B細胞耗竭對SS患者的治療是非常有效的，同時還發(fā)現BLyS在B細胞恢復過程中有一定作用。治療前BLyS水平和B細胞恢復的時間呈負相關，在基線水平沒有檢測到BLyS的患者治療后血清利妥昔單抗顯著高于在基線水平檢測到BLyS的患者。持續(xù)的高水平BLyS可能反映B細胞缺失的一個混合作用:B細胞缺失可以影響炎癥和BLyS產生的減少，但B細胞缺失也減少了BLyS的消耗。所以針對用利妥昔單抗治療反而使BLyS的水平升高的患者，可以聯合抗BLyS抗體，兩者共同作用延長B細胞耗竭。

3.2 BLyS受體融合蛋白 BLyS受體融合蛋白由BAFF-R、TACI或BCMA受體的胞外可溶性部分與人免疫球蛋白(Ig)的Fc段相連接而成，可競爭性地抑制BLyS與受體結合，阻斷BLyS的信號轉導通路。BIyS受體融合蛋白被證實是除了抗體藥物以外，清除體內多余配體分子的有效手段。這種“誘餌受體”(decoy receptor)注入BLyS轉基因小鼠體內能明顯減少小鼠蛋白尿的產生并延長其存活時間。在免疫性血小板減少性紫癜患者中BlyS可通過提高CD19+和CD8+的細胞生存時間、增加血小板的凋亡而發(fā)揮致病作用，而BAFF-R-Fc融合蛋白可阻斷其作用達到治療目的［22］。在自身免疫性腦脊髓炎和多發(fā)性硬化癥小鼠模型中觀察到，BCMA-Fc可抑制中樞神經系統(tǒng)炎癥和脫髓鞘病變，減低自身抗體的滴度［23］。BAFF-R-Fc和BCMA-Fc比較，前者能更有效地阻止BLyS與受體相互作用，在阻斷BLyS活性的有效性上是BCMA-Fc的10倍［24］。在鼠的佐劑性關節(jié)炎模型中，給與TACI-Ig治療可減少血清BLyS表達，明顯減輕關節(jié)的腫脹，關節(jié)放射學評分得到改善，組織病理學證實關節(jié)破壞和炎癥可被控制。

3.3 BLyS的免疫抑制重組子 將異源性Th表位與sBLyS突變重組，可構建成BLyS的免疫抑制重組子。這種重組子作為新抗原可誘導出抗體與BLyS發(fā)生交叉結合反應，從而抑制BLyS的功能。近年有研究組已證實［25］，在人天然sBLyS中217～224的8個氨基酸對該分子活化淋巴細胞至關重要，這8個氨基酸殘基被兩個甘氨酸殘基替換后得到sBLyS突變體，將其cDNA與Th表位DNA序列重組，構建重組子表達的融合蛋白可誘導產生內源性抗sBLyS抗體，從而抑制BLyS的生物學活性。這種通過注射異源性Th表位修飾的重組BLyS蛋白而長期產生抗BLyS抗體反應的方法可減輕患者多次給藥的痛苦，且不具免疫原性，不引起不必要的免疫應答。此方法仍處在體外實驗狀態(tài)，有望進入動物實驗階段，并為進一步進行SS治療的臨床研究提供有力證據。

3.4 BLyS的抑制性短肽 通過篩選噬菌體構象型肽庫，獲得與BLyS結合的小肽，這種小肽可在序列上充當生物大分子間相互作用的功能位點，它們與BLyS的結合具有高親和力，特異性地與BLyS結合，能夠競爭性地抑制BLyS與淋巴細胞上受體結合，達到抑制BLyS活化淋巴細胞的目的。這種小肽合成的特點是:①合成簡便，容易實現規(guī)?；a。②游離小肽的免疫原性極低，一般不會引起抗小肽的免疫應答。③小肽分子小，滲透能力強，容易到達全身各組織和器官。④小肽在腎臟的蓄積少，不易引起不良反應，使用相對較為安全。Sun等［26］根據BCMA和BLyS的結構設計了一種拮抗BLyS的肽——PT，研究結果表明PT能抑制BCMA和BLyS單克隆抗體與BLyS的結合，阻斷鼠脾細胞上BLyS的活性，BLyS拮抗肽可中和BLyS的作用。用計算機分子設計優(yōu)化PT提高其生物效能，可能為與BLyS相關的自身免疫病治療提供新的方法。

3.5 放射性BLyS蛋白治療B系淋巴瘤 B系淋巴瘤患者的B細胞都處于惡性增殖的不受調控狀態(tài)，但是這類腫瘤對放射性物質很敏感。因此，可根據B細胞表面分布的BLyS特異性受體，以BLyS為載體結合放射性原對B系淋巴瘤進行靶向治療。Riccobene等［27］以放射性物質125I標記人重組BLyS蛋白，研究了其在正常及腫瘤小鼠體內的分布，結果表明放射性的BLyS很快被脾和淋巴結攝取，而肝臟腎臟分布較少，24 h后脾和淋巴結仍有存在，而肝臟腎臟中已檢測不到。放射性BLyS對淋巴組織和B細胞腫瘤的特異性和快速性的分布可能為淋巴瘤的放射性治療提供有益的幫助。SS患者發(fā)生淋巴瘤的風險明顯高于正常人，此種方法可為治療提供新的手段。

4 結論

BLyS及其受體作為體內重要的免疫調控因子，對機體的免疫應答起著重要的平衡作用。BLyS及其受體參與了SS的發(fā)病機制，抑制或拮抗BLyS治療可能成為SS治療新的靶向。但應注意到SS患者的自身免疫體質比正常人更易對生物制劑產生副免疫反應，而且維持免疫系統(tǒng)自穩(wěn)的各種調節(jié)效應因子及其間的復雜信號轉導過程仍未完全闡明，在廣泛使用BLyS相關制劑的同時應異常謹慎。隨著先進靶向生物技術的不斷發(fā)展，SS的治療可能成為更安全有效的免疫治療方式。

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