尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的研究進展

周業(yè)旺(綜述)，鄭金甌(審校)

(1.廣西靈山縣人民醫(yī)院神經內科，廣西靈山535400;2.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經內科，南寧530021)

腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)是蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的主要并發(fā)癥之一，是SAH患者致殘或死亡的主要原因，其發(fā)生率為31.6%～66.0%［1］。因腦血管痙攣使動脈供血區(qū)域的腦血流量減少，引起嚴重的腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損害，甚至導致腦梗死，所以防治CVS是改善SAH預后的關鍵。因此，有效地預防和治療CVS一直是神經科學研究的熱點［2］。尼莫地平可選擇性地擴張腦動脈，被公認為臨床預防和治療CVS最佳藥物之一?，F將尼莫地平治療SAH后CVS的研究進展綜述如下。

1 腦血管痙攣的發(fā)病機制

CVS是指顱內動脈的持續(xù)收縮狀態(tài)，同時伴有受累動脈遠端供應區(qū)腦灌注的減少［3］。CVS的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，可能與氧合血紅蛋白、一氧化氮、內皮損傷、平滑肌細胞內離子泵功能的紊亂和蛋白激酶C的激活、血管壁炎性反應以及血管細胞的增殖反應有關［4］。目前研究表明，SAH后的溶血產物(如氧合血紅蛋白)能增加內皮素的產生和釋放，內皮素可能是一種潛在的循環(huán)激素或旁激素，能夠誘發(fā)嚴重而持久的CVS［5］。而SAH后痙攣的腦血管一氧化氮水平明顯下降，提示一氧化氮在腦血管痙攣中起作用。一氧化氮是非常有效的血管舒張因子，一氧化氮的消耗及其舒血管效應的缺失在 CVS 中起重要作用［6］。有研究發(fā)現［7］，載脂蛋白E基因型是SAH患者發(fā)生CVS的危險因素，其中載脂蛋白Eε4攜帶者更容易發(fā)生CVS。雖然CVS的發(fā)病機制是一種復雜的多因素過程，但是其最后共同途徑是血管平滑肌細胞的鈣離子內流和細胞內鈣庫中Ca2+釋放，使胞質的游離Ca2+超載，從而引起平滑肌的收縮，最終導致CVS。而鈣離子拮抗劑能抑制細胞外鈣離子內流，使血管平滑肌細胞內的鈣離子減少，進而能緩解這種持續(xù)的血管痙攣狀態(tài)［8］。現在，鈣離子拮抗劑尼莫地平已經成為臨床首選的CVS 治療藥物之一［9］。

2 尼莫地平治療腦血管痙攣的臨床應用

2.1 作用機制 尼莫地平系1，4-二氫吡啶類的鈣通道拮抗劑，在SAH中應用鈣離子拮抗劑的主要原理是利用其可與中樞神經的特異受體相結合，抑制血管平滑肌細胞外鈣離子的內流，能有效地預防和治療因SAH后所引起的CVS所造成的腦組織缺血性損害，從而起到神經保護細胞效應和血管擴張效應。Tomassoni等［10］研究表明，尼莫地平用來防治CVS是安全有效的藥物治療方法，且具有神經保護作用，能減輕嚴重CVS引起的神經功能損害。另外，尼莫地平還可提高組織對缺血、缺氧的耐受性，改善病灶周邊缺血區(qū)腦組織的代謝功能，具有抗血管痙攣、抗局部缺血作用［11］。有研究證明［12］，尼莫地平能明顯降低SAH增高的血漿內皮素水平，從而預防和治療SAH后CVS，保障腦組織的血液供給。尼莫地平可阻斷血管平滑肌細胞膜上L型電壓門控性Ca2+通道，能有效地抑制Ca2+內流，同時刺激Ca2+ATP酶活性，一方面促進胞質內鈣的排除，另一方面增強線粒體、內質網等鈣庫的攝取和儲存鈣的作用，從而調節(jié)細胞內Ca2+的濃度，使之保持正常的生理功能。同時尼莫地平可抑制血小板和白細胞聚集，降低紅細胞剛性和血液黏滯性，防止血小板聚集后釋放5羥色胺、花生四烯酸等血管活性物質引起的血管收縮。最后，尼莫地平還可以通過抑制SAH誘導的神經細胞凋亡而改善SAH的臨床預后。有研究發(fā)現，應用尼莫地平可以顯著降低患者CVS的風險，尼莫地平每增加1 mg/d，患者在任何時間段CVS風險降低1.70%［13］。目前不同的尼莫地平給藥方案已經成為國內外治療CVS的研究熱點之一［14］。

2.2 給藥方式

2.2.1 常規(guī)給藥 分口服和靜脈給藥?？诜o藥:口服劑量為60 mg/次，每4小時1次，也有臨床試驗應用劑量為口服540 mg/d或2.1 mg/(kg·d)，應用21 d;靜脈給藥:劑量為2 mg/h，連續(xù)用藥至少9 d。陳紹華［15］應用尼莫地平50 mL/d(10 mg/d)慢速靜脈滴注(5～7 h滴完)治療SAH后CVS患者，用藥時間14 d，結果提示采用尼莫地平治療CVS療效優(yōu)于常規(guī)治療，并可以明顯降低大腦中動脈的血流速度。而歐明輝［16］、李玉香［17］等分別采用先持續(xù)靜脈泵給藥后改為口服尼莫地平的治療方法證實，尼莫地平在防治SAH后CVS中安全有效。由于存在低血壓的不良反應，靜脈應用先以0.5 mg/h輸注，如患者耐受良好無低血壓可逐漸增量到2 mg/h。靜脈應用時避免尼莫地平針劑原液從外周血管輸入，以免引起血壓急劇下降和嚴重的靜脈炎性反應。

關于尼莫地平靜脈給藥和口服給藥療效的比較，劉學文等［18］報道經靜脈和口服尼莫地平治療均可顯著降低SAH后CVS及再出血的發(fā)生率和病死率，而且兩種給藥方式的療效無統(tǒng)計學差異。而祁文君等［19］研究顯示，持續(xù)泵入尼莫地平注射液能有效防治SAH后CVS，且較口服尼莫地平片更有效，可能與持續(xù)泵入尼莫地平保持藥物濃度穩(wěn)定有關。國外學者Dorsch［20］也報道，靜脈應用尼莫地平能更有效地降低遲發(fā)性缺血性神經功能障礙的發(fā)生。

2.2.2 局部給藥 1982年 Auer等［21］首先報道局部腦池內應用尼莫地平可改善術中CVS，減少手術后癥狀性CVS的發(fā)生。因尼莫地平有局部擴張腦血管的作用，國外學者 H?nggi等［22］也建議，可以術中應用尼莫地平配制溶液進行灌洗。國內武深等［23］通過40例顱內動脈瘤患者術中應用尼莫地平、鹽酸罌粟堿局部灌洗，研究提示尼莫地平及罌粟堿均具有明顯緩解血管痙攣的作用，改善腦血流量。陳勁草等［24］通過尼莫地平腦池局部給藥治療動脈瘤性SAH的患者，結果顯示尼莫地平腦池給藥治療CVS的療效優(yōu)于靜脈給藥，且沒有全身低血壓反應的發(fā)生。

關于尼莫地平鞘內應用的研究，向建國等［25］采用腦脊液置換聯合尼莫地平等鞘內注射治療SAH患者，結果顯示此法可有效緩解病情，并有效防治CVS和腦積水。但是，在臨床實踐中應用尼莫地平鞘內灌注治療CVS的效果尚存在爭議，大多數的報道效果尚不令人滿意。隨著神經介入治療技術的發(fā)展，目前國內外已經開始將尼莫地平通過動脈內灌注給藥途徑治療CVS。

2.3 尼莫地平的不良反應 尼莫地平最常見的不良反應為低血壓(占13%)，其他不良反應有肝膽管系統(tǒng)損害(占12%)和胃腸道反應(占11%)，少見的不良反應可出現心律失常及其他心血管反應、呼吸困難、過敏性哮喘、肝功能異常等［26］。此外，還有應用尼莫地平后出現血小板減少、尿頻、面肌抽動等不良反應［27］。

3 結語

魯虎臣等［28］檢索1994～2007年國內發(fā)表的尼莫地平注射液治療SAH后CVS臨床對照試驗的相關文獻，利用Meta分析方法得出結論，現有的臨床研究證據顯示尼莫地平能夠有效防治SAH后CVS，降低病死率且未增加再出血風險。大量臨床和基礎實驗也證實，口服、靜脈應用尼莫地平對于治療SAH后CVS有較肯定的效果;尼莫地平局部應用治療SAH后CVS也可能具有良好的臨床應用前景。因此，明確尼莫地平局部應用治療SAH后CVS的效果及其作用機制，對于進一步指導臨床預防和治療CVS具有重要意義。

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