子宮內(nèi)膜異位癥的治療現(xiàn)況

張凌汝(綜述)，張春蓮，熊平安(審校)

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北十堰442000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMS)是育齡期女性的多發(fā)疾病，發(fā)病率約為10%，嚴(yán)重困擾育齡期婦女的婦科疾患，其雖為良性疾病，但其在生物學(xué)特性上表現(xiàn)為惡性行為——浸潤(rùn)、破壞、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。盡管近年來對(duì)EMS進(jìn)行了大量基礎(chǔ)和臨床研究，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍未最終闡明。因此，關(guān)于EMS的治療目前仍然沒有較好的辦法，各種治療其復(fù)發(fā)性仍然極高，難以徹底治療。但是，隨著對(duì)EMS的病因?qū)W研究，相信多種較為有效的治療方法以及新藥物將用于徹底治療該疾病。目前，EMS的治療狀況大致分為以下幾種。

1 期待療法

EMS輕微患者表現(xiàn)為經(jīng)期疼痛，非甾體抗炎藥是最常見的治療痛經(jīng)藥物，如布洛芬，阿司匹林、吲哚美辛等。此外，前列腺素合成酶抑制劑能抑制前列腺素合成，使子宮張力和收縮性下降，達(dá)到治療痛經(jīng)的目的。但列腺素合成酶抑制劑用量較大時(shí)，可出現(xiàn)胃腸道癥狀，中樞神經(jīng)癥狀和其他不適等不良反應(yīng)，應(yīng)注意必要時(shí)停用。對(duì)于年輕未孕者鼓勵(lì)懷孕，受孕可使異位內(nèi)膜萎縮，癥狀好轉(zhuǎn)或消失。

2 常規(guī)藥物治療

2.1 促性腺激素釋放激素類似物 促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)類似物包括GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑。目前已成為一線治療藥物。GnRH抑制促性腺激素的分泌，有降調(diào)節(jié)作用，在作用過程中，排卵受到抑制，雌激素水平降低，出現(xiàn)藥物性閉經(jīng)。但該藥物可以造成雌激素水平低下，長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)骨礦物質(zhì)密度降低，單獨(dú)用藥的一般療程為6個(gè)月，可用于治療腹腔鏡手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，其保守治療效果明顯［1］。但其不良反應(yīng)限制了GnRH激動(dòng)劑的長(zhǎng)期使用，近年來很多研究致力于在不降低治療效果的前提下，減少GnRH激動(dòng)劑的不良反應(yīng)從而延長(zhǎng)療程［2］。反減療法通過調(diào)整GnRH激動(dòng)劑的用量，在不添加其他藥物的情況下減輕低雌激素的不良反應(yīng)，通常是先用全量，如抑那通(醋酸亮丙瑞林)全量為3.75 mg，使垂體完全脫敏，再用半量，如抑那通(醋酸亮丙瑞林)半量為1.88 mg治療，使患者雌二醇水平保持在30 ng/L，這樣既可以達(dá)到治療效果，又可以減少鈣丟失，已經(jīng)成為目前主流的治療方式。

2.2 雄激素類藥物及類似物 達(dá)那唑通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸導(dǎo)致血清內(nèi)高雄激素和低雌激素造成閉經(jīng)，稱假絕經(jīng)療法，達(dá)那唑能夠明顯改善非手術(shù)患者和術(shù)后患者的盆腔疼痛。然而，許多對(duì)達(dá)那唑的耐受性較差，如體質(zhì)量增加、痤瘡、多毛癥等。患者因此而被迫停藥較多。另外，內(nèi)美通(孕三烯酮膠囊)是一種合成的類固醇激素有較強(qiáng)的抗孕激素和中度抗雌激素，可抑制垂體卵泡刺激素和黃體生成素分泌，抑制排卵，使體內(nèi)雌激素水平與孕酮水平下降，使內(nèi)膜萎縮閉經(jīng)。但該藥仍然有雄激素類藥物的類似不良反應(yīng)。

2.3 孕激素 該類藥物目前主要是形成假孕，對(duì)于該疾病的治療有一定的治療作用，給藥方式有口服、注射、經(jīng)皮和宮內(nèi)節(jié)育器等，一般都可以取得良好效果。孕激素可明顯減輕該疾病的疼痛癥狀。對(duì)于術(shù)后的患者，孕激素能夠降低復(fù)發(fā)和改善遠(yuǎn)期療效［3］。然而孕激素可緩解癥狀，但不易根治，復(fù)發(fā)率高，不易單純作為該疾病的主要治療方式。最近很多研究證實(shí)曼月樂環(huán)內(nèi)含高效孕激素，對(duì)于子宮腺肌癥有較好的治療作用，明顯增加了術(shù)后1年的閉經(jīng)率，減少了再干預(yù)率，但是對(duì)于部分患者卻可以引起月經(jīng)不調(diào)癥狀［4］。

3 新的治療方法

3.6 抗血管生成治療 EMS的異位內(nèi)膜的種植與生長(zhǎng)需要血管的生成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在EMS的發(fā)生、發(fā)展中起很重要的作用。已有研究證實(shí)，在EMS患者的腹腔液中存在大量促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子及其受體，抑制血管的生成有望成為治療EMS的一條新的途徑。已經(jīng)有動(dòng)物研究證實(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子破壞為EMS提供血運(yùn)的新生血管系統(tǒng)［11］，但該研究目前處于動(dòng)物模型研究中，其他一些具有抗血管生成作用的藥物包括TNP-470、血管抑素和內(nèi)皮生長(zhǎng)抑素，目前也處于該研究中。α干擾素具有抗血管形成的活性，可用于治療EMS，抑制血管的生成［12］。其中腫瘤壞死因子是由激活的巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌的堿性多肽。許多研究表明，EMS腹腔液中腫瘤壞死因子含量顯著增高，腫瘤壞死因子既可以直接作用于血管內(nèi)皮，又可與其他細(xì)胞因子相互影響促進(jìn)血管生成。因此，研究通過藥物下調(diào)腫瘤壞死因子2α可用于治療EMS。

3.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 該類藥物(如雷洛昔芬等)為雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在子宮和乳腺組織呈現(xiàn)拮抗雌激素作用，抑制子宮內(nèi)膜增生。但雷洛昔芬長(zhǎng)期使用部分患者可出現(xiàn)潮熱和下肢痙攣，嚴(yán)重者有靜脈血栓栓塞等癥狀。

3.5 孕激素受體調(diào)節(jié)因子 該類藥物可以升高黃體生成素水平，但雌二醇水平無明顯降低，代表藥物Asoprisnil(J867)J912［10］具有顯著受體選擇性，在家兔的子宮內(nèi)膜發(fā)揮部分拮抗孕激素作用，可直接導(dǎo)致閉經(jīng)和子宮內(nèi)膜萎縮，無雌激素過低及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。

● 誤食沐浴液、洗發(fā)水、香皂、牙膏、面霜、化妝水（不含酒精）等 基本上不會(huì)發(fā)生急性中毒或毒性很低，如果誤食的量較大，給予牛奶（或豆?jié){、蛋清）或水，嘗試催吐，緊急就醫(yī)。

在我國(guó)跨境電商物流的發(fā)展過程中，基礎(chǔ)設(shè)施的不完善及體系不完整等，物流的成本較高，根據(jù)相關(guān)資料得出結(jié)論，從成本來看，我國(guó)跨境電商物流的成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他國(guó)家甚至是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)?？缇畴娚涛锪餍枰紤]的問題多而復(fù)雜，涉及國(guó)內(nèi)物流、國(guó)內(nèi)海關(guān)、 國(guó)際運(yùn)輸、 國(guó)外海關(guān)、 國(guó)外物流眾多環(huán)節(jié)，在實(shí)際操作中風(fēng)險(xiǎn)很大，因此，在一定程度上大大增加了我國(guó)跨境電商的物流成本。

3.2 針灸理療 中醫(yī)針灸方法可以治療慢性盆腔疼痛，對(duì)于緩解EMS相關(guān)的慢性盆腔疼痛也有確切療效。并且，針灸治療除了有明顯的治療效果外，不良反應(yīng)也較少，而且針灸還可以降低雌二醇水平［8］。

3.3 芳香酶抑制劑 芳香化酶P450是雌激素合成的關(guān)鍵酶，催化雄烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化，EMS患者的在位和異位內(nèi)膜中有非常高的水平［9］，芳香酶抑制劑針能減少局部雌激素合成，因而能抑制異位內(nèi)膜種植灶的生長(zhǎng)。目前常用的芳香化酶抑制劑為非類固醇類芳香化酶抑制劑，具有高度的選擇性，如阿那曲唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole)等，該藥物對(duì)于絕經(jīng)后或根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者有很好的療效。因此，芳香化酶抑制劑是很有前景的治療EMS藥物，對(duì)GnRH激動(dòng)劑等常規(guī)治療失敗者也可以獲得良好的效果。

精致的火把放光，參星出現(xiàn)在東方。 今晚是怎樣的晚上，看見這樣的好姑娘。 你呀，你呀，該把這個(gè)好姑娘怎么辦。

3.1 免疫學(xué)治療方法 目前隨著對(duì)EMS病因?qū)W研究的不斷深入，許多免疫因子已經(jīng)被提出參該疾病的發(fā)生發(fā)展，包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、腫瘤壞死因子 α、過氧化物酶體增殖物激活受體、基質(zhì)金屬蛋白酶、環(huán)氧化酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。近些年EMS的發(fā)生的相關(guān)的免疫學(xué)證據(jù)越來越多，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制多途徑阻斷治療該疾病的發(fā)生是研究的熱點(diǎn)，如卡介苗治療EMS的研究目前正處于臨床試驗(yàn)階段。Itil等［6］探討卡介苗疫苗對(duì)腹膜植入的子宮內(nèi)膜組織有抑制作用?？ń槊缫约捌渌|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑藥物有望成為治療EMS的新一代免疫藥物［6］。另外端粒酶在腫瘤方向的研究較多，而在EMS方面的研究剛剛起步，Hapangama等［7］認(rèn)為EMS患者端粒酶活性增高，可能與細(xì)胞增殖活性增高，腫瘤行為以及癌變有關(guān)。因此，從端粒酶及腫瘤方向上研究治療EMS也是一個(gè)十分熱門的話題。

學(xué)科課程重知識(shí)的系統(tǒng)性、完整性，忽視知識(shí)與具體工作能力的聯(lián)系，而市場(chǎng)是變動(dòng)的，中職學(xué)校在課程設(shè)置、教學(xué)內(nèi)容及課時(shí)分配等方面常常落后于社會(huì)快速發(fā)展的要求，不能站在市場(chǎng)的終端，從需求與發(fā)展的角度來綜合考慮實(shí)踐技能的培養(yǎng)，使得中職教育的特點(diǎn)體現(xiàn)不明顯，阻礙與崗位需求、職業(yè)能力的無縫接軌。

3.7 選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑 Efstathiou等［13］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，羅非考昔是新一代選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑，預(yù)防病灶形成最為有效，但對(duì)已經(jīng)形成的種植灶治療作用欠佳，羅非考昔不抑制環(huán)氧化酶1。其主要不良反應(yīng)為心血管系統(tǒng)的損傷，使其應(yīng)用受到限制。由于EMS需要長(zhǎng)期用藥，單用一種藥物往往會(huì)產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)，因而將不同作用機(jī)制的藥物合用可以達(dá)到增強(qiáng)治療效果，降低不良反應(yīng)的目的。

3.8 輔助生育技術(shù) EMS可以導(dǎo)致部分患者不孕，因此輔助生育技術(shù)從某種程度對(duì)EMS患者有較好的幫助。目前輔助生殖技術(shù)主要包括:①排卵不好的可以使用促排卵治療，如使用氯米芬治療。促排卵一般不宜超過3個(gè)周期，否則可導(dǎo)致卵巢過激。②體外受精與胚胎移植技術(shù)，又稱試管嬰兒，在EMS患者中體外受精與胚胎移植技術(shù)相比成功率較低，Dmowski等［14］比較體外受精與胚胎移植技術(shù)治療EMS不孕患者，體外受精與胚胎移植技術(shù)是治療嚴(yán)重EMS不孕的首選助孕方法。③部分EMS相關(guān)的不孕患者中，卵細(xì)胞的質(zhì)量較差，可以考慮應(yīng)用卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射，對(duì)部分EMS伴不孕癥的患者建議先行腹腔鏡診斷和治療性手術(shù)以解除解剖等方面的不育因素。輕、中度病例可以期待半年到1年后若不能懷孕，建議手術(shù)探查。嚴(yán)重粘連、重度病例，先用GnRH激動(dòng)劑治療3個(gè)月后行體外受精與胚胎移植技術(shù)治療。

3.9 手術(shù)及介入治療 腹腔鏡手術(shù)對(duì)于EMS，如盆腔包塊、不育癥、EMS引起的粘連、盆腔疼痛經(jīng)藥物治療無效或不佳者，建議手術(shù)治療。手術(shù)根據(jù)個(gè)體化治療因人而異，分為保守性、半保守性手術(shù)和根治性手術(shù)。有回顧性研究［15］，對(duì)于保守腹腔鏡手術(shù)后復(fù)發(fā)患者給予GnRH激動(dòng)劑治療6個(gè)月，效果明顯。通常手術(shù)后應(yīng)配合激素藥物鞏固手術(shù)效果，到目前為止已有許多證據(jù)表明術(shù)前或者術(shù)后輔以激素治療可預(yù)防復(fù)發(fā)，對(duì)EMS三、四期遠(yuǎn)期療效較好，明顯改善遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。另外，介入治療作為一種治療EMS的新技術(shù)［16］，對(duì)卵巢巧克力囊腫的在B超定位下實(shí)施穿刺治療，即在囊腫中注入無水乙醇，總有效率90%。但有些患者對(duì)乙醇可表現(xiàn)出明顯疼痛。該方法適合于有生育要求的患者及復(fù)發(fā)者;操作簡(jiǎn)便，安全，經(jīng)濟(jì);保留卵巢及功能，不良反應(yīng)、并發(fā)癥少;治療后若復(fù)發(fā)可反復(fù)治療。除此之外，夏恩蘭等［17］用子宮內(nèi)膜切除術(shù)治療子宮腺肌病，部分患者有較好療效。子宮內(nèi)膜切除術(shù)后痛經(jīng)緩解的機(jī)制尚不完全明了，可能與切除子宮內(nèi)膜，減少了月經(jīng)期內(nèi)膜來源的前列腺素的釋放有關(guān)。另外，切除子宮內(nèi)膜的同時(shí)，還可能一并切除了淺肌層浸潤(rùn)的病灶，也可能與痛經(jīng)緩解有關(guān)。但對(duì)肌層浸潤(rùn)較深的重度子宮腺肌病病例，有術(shù)后子宮大出血導(dǎo)致子宮切除的報(bào)道。

4 結(jié)語

EMS是育齡期女性的多發(fā)病，嚴(yán)重影響育齡期女性的身心健康以及生育能力。因此，不斷探索新的治療方法及新藥物是目前EMS研究的重點(diǎn)內(nèi)容。此外，繼續(xù)在EMS病因?qū)W上的研究也是幫助研究治療該疾病最重要的辦法之一，研究新藥物方法和病因兩種相輔相成。相信隨著對(duì)EMS的不斷研究，關(guān)于EMS的治療一定將獲得突破性的進(jìn)展。

［1］Sesti F，Pietropolli A，Capozzolo T，et al.Hormonal suppression treatment or dietary therapy versus placebo in the control of painful symptoms after conservative surgery for endometriosis stage Ⅲ-Ⅳ.A randomized comparative trial［J］.Fertil Steril，2007，88(6):1541-1547.

［2］Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine.Treatment of pelvic pain associated with endometriosis［J］.Fertil Steril，2008，90(5 Suppl 1):S260-S269.

［3］Kamencic H，Thiel JA.Pentoxifylline after conservative surgery for endometriosis:a randomized，controlled trial［J］.J Minim Invasive Gynecol，2008，15(1):62-66.

［4］Maia H Jr，Maltez A，Coelho G，et al.Insertion of mirena after endometrial resection in patients with adenomyosis［J］.J Am Assoc Gynecol Laparosc，2003，10(4):512-516.

［5］Itil IM，Cirpan T，Akercan F，et al.Effect of BCG vaccine on peritoneal endometriotic implants in a rat model of endometriosis［J］.Aust N Z J Obstet Gynaecol，2006，46(1):38-41.

［6］王芳，洛若愚.卡介苗治療子宮內(nèi)膜異位癥的免疫學(xué)探討［J］.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2008，35(2):56-59.

［7］Hapangama DK，Turner MA，Drury JA，et al.Endometriosis is associated with aberrant endometrial expression of telomerase and increased telomere length［J］.Hum Reprod，2008，23(7):1511-1519.

［8］Yan H，Huang XH，Deng GF.Observation on therapeutic effect of acupuncture and moxibustion on disorders of myometrial gland［J］.Zhongguo Zhen Jiu，2008，28(8):579-581.

［9］Bulun SE，F(xiàn)ang Z，Imir G，et al.Aromatase and endometriosis［J］.Semin Reprod Med，2004，22(1):45-50.

［10］DeManno D，Elger W，Garg R，et al.Asoprisnil(J867):a selective progesterone receptor modulator for gynecological therapy［J］.Steroids，2003，68(10/13):1019-1032.

［11］Nap AW，Grifioen AW，Dunselman GA，et al.Antiangiogenesis therapy for endometriosis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89(3):1089-1095.

［12］Na YJ，Yang SH，Back DW.et al.Effects of peritoneal fluid from endometfiosis patients on the release of vascular endothelial growth factor by neutrophils and monocytes［J］.Hum Reprod，2006，21(7):1846-1855.

［13］Efstathiou JA，Sampson DA，Levine Z，et al.Nonsteroidal antiinflammatory drugs diferentially suppress endometriosis in a murine model［J］.Fertil Steril，2005，83(1):171-181.

［14］Dmowski WP，Pry M，Ding J.Cycle-specific and cumulative fecundity in patients with endometriosis who are undergoing controlled ovarian hyperstimulation-intrauterine insemination or in vitro fertilization-embryo transfer［J］.Fenil Steril，2002，78(4):750-756.

［15］Jee BC，Lee JY，Suh CS，et al.Impact of GnRH agonist treatment on recurrence of ovarian endometriomas after conservative laparoscopic surgery［J］.Fertil Steril，2009，91(1):40-45.

［16］徐穎，洛若愚，張蔚，等.穿刺治療子宮內(nèi)膜異位癥囊腫的療效［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)影象學(xué)雜志，2004，12(3):223-224.

［17］夏恩蘭，段惠蘭，張玫.子宮內(nèi)膜切除術(shù)治療子宮腺肌病28例分析［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，1997，13(5):256-257.