趙秀娟 樊映川

Ferrara等［1］從正常牛腦垂體分泌細(xì)胞上清中分離出一種選擇性促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)，因其在體內(nèi)外都特異性地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長并誘導(dǎo)血管生成，故將其命名為血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。VEGF是一種典型的外分泌蛋白，正常人體液中也含有少量的VEGF，一般不參與新生血管合成，僅維持正常的血管密度和通透性，缺氧缺血是調(diào)節(jié)VEGF的主要因素之一。

VEGF被認(rèn)為是血管發(fā)生的關(guān)鍵因素，人VEGF基因位于6p21.3，全長28 kb，編碼VEGF的基因約14 kb，基因由交替剪接的8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，編碼產(chǎn)物是相對分子質(zhì)量為(34～45)×103的同源二聚體糖蛋白。VEGF家族包括7種:VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盤生長因子，它們都分泌多肽，有相似的結(jié)構(gòu)單位，但生物學(xué)和物理學(xué)性質(zhì)不同［2］。VEGF基因經(jīng)過轉(zhuǎn)錄水平的剪切，可產(chǎn)生5種不同的轉(zhuǎn)錄子，即VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF123、VEGF121。VEGF與其受體(FLT-1和KDR)特異性結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)功能，如促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖、增加血管通透性［3］、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑、對抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過程等?，F(xiàn)就近年來研究的抗VEGF制劑及聯(lián)合應(yīng)用方案進(jìn)行綜述。

1 單獨用藥

1.1 Pegaptanib(Macugen)Pegaptanib是一種抗VEGF165適體，VEGF165與之結(jié)合后，因不能再與VEGF受體(VEGFR-1、VEGFR-2、Npn-1)結(jié)合而失去活性。該藥物于2004年12月通過美國食品和藥物管理局(FDA)認(rèn)證，批準(zhǔn)的使用劑量為0.3 mg，采用玻璃體內(nèi)注射的給藥方式，間隔6周可進(jìn)行重復(fù)治療［4］。

有研究把有新生血管性AMD損害的眼分為隱匿為主型(22眼)、單純隱匿型(8眼)、隱匿型伴脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜靜脈吻合(12眼)和視網(wǎng)膜色素上皮脫離(14眼)，均給予8次玻璃體內(nèi)注射Pegaptanib 0.3 mg治療，每6周1次，隨訪52周，其中30%的患眼之前經(jīng)過PDT治療。在治療后52周時，79%的患眼視力穩(wěn)定(視力下降＜15個字母)，43%的患眼視力增加≥0個字母，9%的患眼視力增加≥15個字母。視功能恢復(fù)最佳的為隱匿為主型和單純隱匿型(視力穩(wěn)定的患眼分別占86%和75%，增加分別占≥50%和50%)。82%的隱匿為主型患眼可見形態(tài)學(xué)改善，包括滲漏減少、早期網(wǎng)狀物減退、視網(wǎng)膜厚度減少。Pegaptanib治療與視力提高有關(guān)，大部分病例的視力最佳治療結(jié)果出現(xiàn)在至少注射4次后［5］。不良反應(yīng)主要是輕中度、一過性的與玻璃體內(nèi)注射相關(guān)的結(jié)膜充血和結(jié)膜下出血［6］。

1.2 Bevacizumab(Avastin)Avastin是第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)的通過抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用的新藥，是一種定向?qū)筕EGF-A所有亞型的人源化單克隆抗體，以 VEGF為靶點，能與內(nèi)源性VEGF受體競爭性結(jié)合，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，減少新生血管形成［7］。

PACORES(Pan-AmericanCollaborativeRetina Study Group)是一項由7個國家的8個中心完成的干預(yù)性、回顧性、多中心試驗，評價玻璃體內(nèi)注射Avastin 1.25 mg或2.50 mg 12個月后的黃斑解剖結(jié)構(gòu)和最佳矯正視力改變。結(jié)果顯示1.25 mg組平均最佳矯正視力治療前為20/190，隨訪末期為20/70，二者比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 1)，2.50 mg組有相似的最佳視力改變;由OCT計算的平均黃斑中心厚度由最初的(419.1±201.1)μm下降到隨訪末期的(268.2±95.5)μm，二者比較差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 1)［8］。最常見的不良反應(yīng)是注射點的結(jié)膜充血和結(jié)膜下出血［9］。藥物對光感受器無明顯毒性［10］。

1.3 Ranibizumab(Lucentis)Lucentis由Bevacizumab的部分抗體片段衍生加工而成，是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，由可降低免疫原性的非結(jié)合性人源化片段以及鼠高親和力抗原決定簇兩部分組成。Ranibizumab對人VEGF的所有亞型都具有特異性和親和力，主要作用機制為結(jié)合VEGF165、VEGF121和VEGF110，阻止血管滲漏和新生血管的形成，從而抑制CNV的生成。2006年6月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于玻璃體內(nèi)注射治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性［11］。

一項為期2 a的多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，將716例輕微典型性或隱匿性CNV患者隨機分為對照組(238例)、0.3 mg治療組(238例)和0.5 mg治療組(240例)，每月接受1次玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab治療，對照組僅行注射操作，而無藥物注入。在接受治療12個月后，用NEIVFQ-25(National Eye Institute Visual Function Questionnaire 25)調(diào)查患者接受治療后與視力相關(guān)的功能改善情況。結(jié)果顯示0.3 mg治療組、0.5 mg治療組、對照組的平均視功能問卷調(diào)查得分改變分別為+5.2(95% CI:3.5～6.9)、+5.6(95%CI:3.9～7.4)、-2.8 (95%CI:-4.6～-1.1;P＜0.001)［12］。24個月時0.3 mg治療組、0.5 mg治療組和對照組視力相關(guān)的功能改善;研究眼為視力較好眼:0.5 mg治療組、對照組的平均改變分別為+11.6、-12.1;研究眼為視力較差眼:0.5 mg治療組、對照組的平均改變分別為+2.4、-6.4［13］，表明Ranibizumab治療12～24個月較對照組視功能有明顯提高。有研究將患者分為0.3 mg治療組、0.5 mg治療組和對照組，在接受治療的前12個月，治療組95%的患者視力下降＜15個字母，對照組為62%(P＜0.000 1)，在0.3 mg治療組中有24.8%的患者、在0.5 mg治療組中33.8%的患者視力提高了15個字母以上，而對照組僅有4.6%提高15個字母以上(P＜0.000 1);治療組平均視力較治療前提高了7個字母，對照組則平均下降了10.5個字母(P＜0.000 1)［14］。114例濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab后，不良反應(yīng)多為輕微的眼部副作用，包括結(jié)膜出血、眼壓增高等，有3例出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血，1例出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮破裂，1例眼前部缺血性病變發(fā)生［15］。

1.4 Endostar Endostar是重組人血管內(nèi)皮抑素注射液，為一種廣譜抗血管生成調(diào)節(jié)劑，于2005年9月在我國上市，主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療［16］。Endostar的三級結(jié)構(gòu)包括2個二硫鍵，其二級結(jié)構(gòu)主要由多個β片層和2個α螺旋構(gòu)成。羅永章等［17］在原始endostatin序列N端基礎(chǔ)上添加了9個氨基酸，創(chuàng)造性解決了重組生成endostatin中蛋白質(zhì)復(fù)性問題，使規(guī)模化生產(chǎn)成為可能。endostar的作用機制在于抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)［18］。最新研究表明，endostar不但可以阻斷VEGF信號通路，還可以通過核仁素發(fā)揮體內(nèi)外抗血管生成效應(yīng)［19］。CNV與腫瘤血管具有相同的形成過程及結(jié)構(gòu)特征，因此，國內(nèi)外眼科專家將endostar引入CNV治療，提出內(nèi)皮抑素的應(yīng)用將為CNV的治療提供新的途徑。

2 聯(lián)合用藥

Miller等［20］首次將PDT引入眼科治療，開辟了黃斑CNV治療的新紀(jì)元，PDT極大地拓展了CNV的治療領(lǐng)域，使得安全有效地治療中心凹下CNV成為可能。有研究表明PDT對滲出性AMD的典型和不典型性CNV具有良好療效［21-22］。同時，也有一些報道指出，即使給予PDT干預(yù)，仍無法阻止特發(fā)性CNV患者平均視力的下降［23］。這可能是PDT對脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和RPE細(xì)胞造成的間接損傷引起的［24］。動物實驗證實PDT可以造成脈絡(luò)膜毛細(xì)血管閉塞和色素上皮細(xì)胞萎縮。有人認(rèn)為這與PDT的治療次數(shù)有直接關(guān)系。單一的PDT治療可能會使局部VEGF表達(dá)增加［25］，這種副作用會導(dǎo)致黃斑水腫，從而影響視力，也可能是PDT治療后CNV復(fù)發(fā)的原因之一。聯(lián)合抗VEGF藥物可以很好的彌補這一不足，提高療效、減少CNV的復(fù)發(fā)和減少PDT治療次數(shù)。

2.1 二聯(lián)治療

2.1.1 Bevacizumab+PDT PDT聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射Bevacizumab是近年來學(xué)者們較推崇的聯(lián)合治療方式，聯(lián)合Bevacizumab可以減少PDT治療后血管生長因子和炎癥因子的增加。Gomi等［26］的研究顯示Bevacizumab+PDT治療可提高視力，明顯減少需重復(fù)治療的次數(shù)。聯(lián)合治療可減輕PDT治療后視網(wǎng)膜功能下降［27］，使中央視網(wǎng)膜厚度變薄、滲漏減少［28］。對于近期內(nèi)發(fā)生的典型性CNV，聯(lián)合治療可使CNV損害在短期內(nèi)穩(wěn)定［29］。

一項單中心、回顧性臨床研究調(diào)查了Bevacizumab聯(lián)合PDT治療滲出性AMD患者174例(174眼)的療效［30］。標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為所有患者同一天間隔30 min分別接受玻璃體內(nèi)注射Bevacizumab 1.25 mg和PDT治療，6周后再行1次Bevacizumab注射，平均隨訪9.7個月，平均治療次數(shù)為3次Bevacizumab和1.4次PDT。48%的患者在接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療后未再行重復(fù)治療，4個月后視力平均提高了8.1個字母，在以后的隨訪中視力穩(wěn)定;6個月和12個月時，視力提高或穩(wěn)定的患者分別占78%和66%;未見嚴(yán)重的眼部或全身不良反應(yīng)。說明PDT聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射Bevacizumab治療滲出性AMD安全有效。

2.1.2 Ranibizumab+PDT FOCUS研究將伴經(jīng)典型中心凹下CNV的AMD患者隨機分為PDT治療組56例，PDT聯(lián)合0.5 mg Ranibizumab注射組105例，PDT每3個月治療1次，玻璃體內(nèi)注射每月1次，如果某個月進(jìn)行PDT治療則不進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射。治療后24個月隨訪，聯(lián)合治療組91%患者視力下降少于15個字符，而PDT組為68%(P=0.000 3);聯(lián)合治療組24%的患者視力改善≥15個字符，而PDT組為5%(P=0.003 3);未見明顯副作用［31］。Vallance等［32］研究表明，玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab聯(lián)合PDT治療的患者，視力提升較單獨使用Ranibizumab未表現(xiàn)出更大優(yōu)勢，但這種聯(lián)合可減少PDT治療次數(shù)。

2.2 三聯(lián)治療 由于PDT治療后早期炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致療效降低的重要原因之一，如果聯(lián)合抗新生血管藥物和激素將有可能改善患者視功能，降低再治療率。Yip等［33］運用PDT聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射Avastin和曲安奈德治療AMD患者33例(36眼)，平均隨訪14.7個月。6個月時61.1%(22/36)的患者視力穩(wěn)定或提高，27.8%(10/36)視力提高3行以上。28 (77.8%)眼通過三聯(lián)治療CNV消退。1眼由于視網(wǎng)膜色素上皮破裂視力下降6行，3眼白內(nèi)障加重需行手術(shù)治療，2眼顯示眼壓持續(xù)升高;未見眼內(nèi)炎和血栓栓子的發(fā)生。有研究評估了PDT、地塞米松、Bevacizumab聯(lián)合治療CNV的有效性及安全性，104例患者接受低曝光量的PDT(42 J·cm-2，70 s)治療，16 h后玻璃體內(nèi)注射地塞米松800 μg、Bevacizumab 1.5 mg，每6周隨訪1次，平均隨訪40周，所有患者均接受一個療程的三聯(lián)治療(5例患者由于殘余的CNV而再次接受三聯(lián)治療)。結(jié)果顯示，與治療前比較，視力平均提高1.8行(P＜0.01)，視網(wǎng)膜厚度平均減少182 μm(P＜0.01)，未見明顯毒副作用［34］。大多數(shù)患者經(jīng)過一個療程的三聯(lián)治療即可改善視力，與其他需要多次治療的方法相比具有安全、費用低、方便患者的優(yōu)點。三聯(lián)療法由于其降低再治療率、清除CNV、改善視力，能有效地治療新生血管性AMD。

3 總結(jié)

從生物效應(yīng)上看，Macugen只能阻斷VEGF165，而Avastin和 Ranibizumab可以有效地阻斷所有VEGF-A異構(gòu)體，因此治療CNV的效果優(yōu)于Macugen。Avastin比Ranibizumab多出一個Fc片段，但也可以識別所有的VEGF亞型。臨床資料表明，Macugen可以保持患者的現(xiàn)有視力，Ranibizumab和Avastin可以使一定比例的患者視力得到提高［35-37］。Avastin在眼內(nèi)的半衰期較Macugen和Ranibizumab長［38-40］，可以減少玻璃體內(nèi)重復(fù)注藥的次數(shù)，且Avastin價格較低，盡管目前Avastin仍然未經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于眼科，但是由于其價格低廉和效果確切而在全球廣泛使用。

綜上所述，AMD是造成65歲以上人群視力損害的重要原因之一，自然病程的視力預(yù)后差，故早期積極干預(yù)治療十分必要。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療濕性AMD的療效已得到初步肯定，但由于目前的研究存在樣本量小、隨機性差、觀察時間短及臨床上沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)等缺陷，其應(yīng)用的長期有效性和安全性尚難以確定，有待大規(guī)模、前瞻性、隨機性和長期的臨床試驗加以證實，藥物的聯(lián)合應(yīng)用有待進(jìn)一步的探索。

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