維生素D與代謝綜合征關系的研究進展

黃 金(綜述)，周智廣(審校)

(中南大學糖尿病中心，中南大學湘雅二醫(yī)院內分泌科，中南大學代謝內分泌研究所，糖尿病免疫學教育部重點實驗室，長沙410011)

從 Reaven［1］提出代謝綜合征 (metabolic syndrome，MS)是多種代謝危險因素集聚于個體內的一種狀態(tài)以來，有關MS的研究不斷增加。MS是指個體內存在一系列增加心血管事件的異常組分，包括腹型肥胖、糖耐量異常、高血壓、高脂血癥等［2］。隨著生活水平的提高，MS患病率明顯增加，已成為全球范圍內備受關注的公共衛(wèi)生健康問題。近年來已有證據(jù)表明，維生素D與MS發(fā)生密切相關，而迄今其發(fā)病機制尚不完全明確?，F(xiàn)就近年來有關維生素D與MS關系的研究進行綜述。

1 維生素D概述

1．1 維生素D代謝及其生物作用 維生素D是人體必需的一種維生素，主要由食物攝入和皮膚合成。人體中的維生素D經(jīng)肝羥化合成25-(OH)D，為體內主要儲存形式，再經(jīng)腎羥基化，合成其主要的活性形式1，25-(OH)2D3。1，25-(OH)2D3由細胞內特異的維生素D受體介導，具有激素樣的生理特性，參與多種生物學進程，包括骨代謝、調控免疫應答及控制細胞增殖和分化［3］。也有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對胰島具有保護作用，并且是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質，在2型糖尿病和MS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用［4］。維生素D缺乏對健康的損害不僅表現(xiàn)為佝僂病和骨軟化癥，還可引起1型糖尿病、2型糖尿病、癌癥、白血病、肺部疾病、銀屑病、高血壓、MS、急性腦血管病等［3］。

1．2 維生素D的營養(yǎng)狀況評價 衡量維生素D營養(yǎng)狀況的最佳指標是循環(huán)中的25-(OH)D。目前主要采用放射免疫分析法測定25-(OH)D，包括液相色譜法和串聯(lián)質譜分析法檢測25-(OH)D2和25-(OH)D3，并分別報告其測定值［5］。對于維生素D缺乏的標準目前仍存在許多爭議。大多數(shù)研究者認為25-(OH)D的濃度＜50 nmol/L或＜20 μg/L定義為維生素D缺乏;介于51～74 nmol/L或21～29 μg/L為維生素D不足;＞75 nmol/L或＞30 μg/L則認為維生素D攝入充足，維生素D營養(yǎng)狀況良好［6］。

2 維生素D與MS的關系

越來越多的流行病學數(shù)據(jù)表明，維生素D與MS的患病風險呈負相關，且與MS的各重要組分關系密切［7］。

2．1 維生素D與肥胖 肥胖是MS的中心環(huán)節(jié)，在相關代謝中發(fā)揮重要作用。1，25-(OH)2D3可調節(jié)脂肪細胞的脂代謝，調節(jié)脂肪酸氧化，抑制脂質合成。研究發(fā)現(xiàn)肥胖與維生素D水平呈負相關，肥胖患者的維生素D不足或缺乏的發(fā)生率高于正常人群［8］。血25-(OH)D水平隨著脂肪含量的增加而逐漸降低［9］。McGill等［10］對250 例超重或肥胖的成年人的研究發(fā)現(xiàn)，身體質量指數(shù)每增加1 kg/m2，血25-(OH)D降低 0．29 nmol/L，腰圍每增加 1 cm，血25-(OH)D降低3%。維生素D的缺乏會加重肥胖患者的胰島素抵抗，促進MS的發(fā)生、發(fā)展［11］。

2．2 維生素D與糖耐量異常 胰島素抵抗是MS的基本病理生理表現(xiàn)，而維生素D會影響胰島素的合成和分泌、加重胰島素抵抗，導致機體糖調節(jié)異常，從而提高MS的患病風險。美國調查83 806例女性的大規(guī)模前瞻性健康研究，在調整年齡、體質量指數(shù)及其他非膳食因素后發(fā)現(xiàn)，維生素D的總攝入量與2型糖尿病的發(fā)病危險性呈顯著負相關［12］。有研究對維生素D缺乏的大鼠喂養(yǎng)高鈣高維生素D飼料可以改善其血糖水平和胰島素分泌［13］。對126例健康人進行葡萄糖鉗夾試驗發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與受試者胰島素敏感性呈正相關［14］，補充維生素D可降低糖尿病患病風險［14］。

2．3 維生素D與高血壓 目前大多數(shù)研究認為維生素D與高血壓呈負相關［7，11］，且不受甲狀旁腺素、血鈣的影響［15］。維生素D缺乏者發(fā)生高血壓的危險性增加。美國一項研究表明，維生素D的補充可能降低有高血壓風險人群的收縮壓水平［16］。而Forman等［17］研究發(fā)現(xiàn)，大劑量地攝入維生素D并沒有減少發(fā)生高血壓事件的危險性。

2．4 維生素D與血脂紊亂 目前多項研究表明，MS患者中維生素D水平與血脂水平密切相關，但對于與何種血脂成分相關的研究結果尚不一致。Martins等［18］發(fā)現(xiàn)維生素D水平與三酰甘油和高密度脂蛋白呈顯著負相關。Lu等［11］發(fā)現(xiàn)男性患者中維生素D水平與三酰甘油呈負相關，與高密度脂蛋白呈正相關。Chiu等［19］發(fā)現(xiàn)維生素D水平僅與總膽固醇和低密度脂蛋白呈負相關，而與三酰甘油和高密度脂蛋白不相關。維生素D缺乏的患者具有更低的高密度脂蛋白水平和更高的三酰甘油水平［8］。

3 維生素D缺乏增加MS風險的可能機制

3．1 維生素D缺乏減少胰島素的合成和分泌

3．1．1 維生素D缺乏直接降低胰島β細胞功能在維生素D正常狀態(tài)下，活化的維生素D激活β細胞上的L型鈣離子通道，維持細胞外鈣離子濃度，促使胰島素釋放和胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，啟動胰島素信號轉導。維生素D缺乏使鈣離子通道關閉，或者其胰島素受體底物磷酸化受阻，β細胞內外鈣離子池失衡，從而影響胰島素轉導信號，直接減少胰島素的合成和分泌［20］。動物模型實驗證實，維生素D缺乏可以抑制胰島素分泌［21］。張增利等［22］通過四氧嘧啶破壞和損傷小鼠的胰島β細胞，使得維生素D無法與胰島β細胞上的維生素D受體結合，發(fā)現(xiàn)胰島素分泌減少，從而出現(xiàn)持續(xù)高血糖狀態(tài)，以至發(fā)生糖尿病。

3．1．2 維生素D缺乏通過免疫調節(jié)作用加速胰島β細胞凋亡 有學者發(fā)現(xiàn)，維生素D具有免疫抑制作用，主要通過1，25-(OH)2D3抑制Th1細胞和Th1型細胞因子的產(chǎn)生抑制胰島β細胞凋亡。胰島β細胞凋亡表現(xiàn)為一種細胞因子介導的免疫性炎性反應。當維生素D缺乏時可促進Th1型細胞因子的產(chǎn)生，導致T細胞介導的炎性反應，使炎性細胞浸潤胰島β細胞，從而啟動免疫應答，引起胰島β細胞凋亡［23］。另有文獻報道，1，25-(OH)2D3及其類似物可以調節(jié)樹突狀細胞而抑制Th1細胞的活性，1，25-(OH)2D3還可以抑制樹突狀細胞的分化和成熟，調節(jié)樹突狀細胞對T細胞的作用，從而引起胰島β 細胞凋亡［24］。

3．2 維生素D缺乏降低胰島素敏感性 低維生素D水平與胰島素敏感性下降和胰島素抵抗增高的相關性已得到多項研究證實［19，25］。也有研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可以降低非糖尿病人群血糖增高和胰島素抵抗增高，通過對骨骼肌和脂肪組織中胰島素介導的細胞內鈣離子濃度，調節(jié)外周胰島素敏感性［23］。實驗研究證實，1，25-(OH)2D3可以直接抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ的表達，并抑制3T3-L1前脂肪細胞向脂肪細胞分化，從而發(fā)揮其抗脂肪形成作用，減少外周組織的胰島素抵抗［26］。

3．3 維生素D缺乏增加腎素-血管緊張素Ⅱ表達Rammos等［27］發(fā)現(xiàn)，維生素D可以降低腎素的基因表達，是腎素基因表達的負性調節(jié)因素，維生素D缺乏會導致腎素-血管緊張素Ⅱ表達增高。細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，1，25-(OH)2D3可以抑制腎素的轉錄過程［28］。

3．4 維生素D缺乏促進脂質沉積 維生素D缺乏時，甲狀旁腺素水平和腎臟1α羥化酶活性增高，促使25-(OH)D轉化為1，25-(OH)2D3，促進脂肪細胞內鈣離子內流。鈣離子內流通過刺激脂肪酸合成酶表達促進脂質形成，同時活化磷酸二脂酶3B，導致兒茶酚胺誘導的脂解降低［29］。Zemel等［30］發(fā)現(xiàn)，在脂肪細胞中加入維生素D可以使細胞內鈣離子水平上升，促進脂肪細胞的儲脂作用，使體質量進一步增加。

4 結語

動物實驗和流行病學調查研究結果均表明維生素D缺乏與MS的各組分密切相關，是MS的危險因素之一，但確切機制仍不完全清楚。目前調查顯示人群維生素D不足或缺乏較為普遍，通過增加陽光照射或者維生素D類似物的適量補充，有望成為預防和治療MS的一種新方法。但維生素D的攝入劑量和治療時間目前還沒有統(tǒng)一標準，有關中國人維生素D與MS的研究證據(jù)仍然較少，有待于進一步研究。

［1］ Reaven GM．Banting lecture 1988．Role of insulin resistance in human disease［J］．Diabetes，1988，37(12):1595-1607．

［2］ Eckel RH，Grundy SM，Zimmet PZ．The metabolic syndrome［J］．Lancet，2005，365(9468):1415-1428．

［3］ Holick MF．Vitamin D deficiency［J］．N Engl J Med，2007，357(3):266-281．

［4］ Riachy R，Vandewalle B，Belaich S，et al．Beneficial effect of 1，25 dihydroxyvitamin D3on cytokine-treated human pancreatic islets［J］．J Endocrinol，2001，169(1):161-168．

［5］ Holick MF，Chen TC．Vitamin D deficiency:a worldwide problem with health consequences［J］．Am J Clin Nutr，2008，87(4):1080S-1086S．

［6］ Dawson-Hughes B，Heaney RP，Holick MF，et al．Estimates of optimal vitamin D status［J］．Osteoporos Int，2005，16(7):713-716．

［7］ Hypponen E，Boucher BJ，Berry DJ，et al．25-hydroxyvitamin D，IGF-1，and metabolic syndrome at 45 years of age:a cross-sectional study in the 1958 British Birth Cohort［J］．Diabetes，2008，57(2):298-305．

［8］ Botella-Carretero JI，Alvarez-Blasco F，Villafruela JJ，et al．Vitamin D deficiency is associated with the metabolic syndrome in morbid obesity［J］．Clin Nutr，2007，26(5):573-580．

［9］ Vilarrasa N，Maravall J，Estepa A，et al．Low 25-hydroxyvitamin D concentrations in obese women:their clinical significance and relationship with anthropometric and body composition variables［J］．J Endocrinol Invest，2007，30(8):653-658．

［10］ McGill AT，Stewart JM，Lithander FE，et al．Relationships of low serum vitamin D3with anthropometry and markers of the metabolic syndrome and diabetes in overweight and obesity［J］．Nutr J，2008，7:4．

［11］ Lu L，Yu Z，Pan A，et al．Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and metabolic syndrome among middle-aged and elderly Chinese individuals［J］．Diabetes Care，2009，32(7):1278-1283．

［12］ Pittas AG，Dawson-Hughes B，Li T，et al．Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women［J］．Diabetes Care，2006，29(3):650-656．

［13］ de Souze Santos R，Vianna LM．Effect of cholecalciferol supplementation on blood glucose in an experimental model of type 2 diabetes mellitus in spontaneously hypertensive rats and Wistar rats［J］．Clin Chim Acta，2005，358(1/2):146-150．

［14］ Zhao G，F(xiàn)ord ES，Li C．Associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with surrogate markers of insulin resistance among U．S．a(chǎn)dults without physician-diagnosed diabetes:NHANES，2003-2006［J］．Diabetes Care，2010，33(2):344-347．

［15］ Kim MK，Il Kang M，Won Oh K，et al．The association of serum vitamin D level with presence of metabolic syndrome and hypertension in middle-aged Korean subjects［J］．Clin Endocrinol(Oxf)，2010，73(3):330-338．

［16］ Judd SE，Nanes MS，Ziegler TR，et al．Optimal vitamin D status attenuates the age-associated increase in systolic blood pressure in white Americans:results from the third National Health and Nutrition Examination Survey［J］．Am J Clin Nutr，2008，87(1):136-141．

［17］ Forman JP，Bischoff-Ferrari HA，Willett WC，et al．Vitamin D intake and risk of incident hypertension:results from three large prospective cohort studies［J］．Hypertension，2005，46(4):678-682．

［18］ Martins D，Wolf M，Pan D，et al．Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States:data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey［J］．Arch Intern Med，2007，167(11):1159-1165．

［19］ Chiu KC，Chu A，Go VL，et al．Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction［J］．Am J Clin Nutr，2004，79(5):820-825．

［20］ Sooy K，Schermerhorn T，Noda M，et al．Calbindin-D(28k)controls［Ca2+］(i)and insulin release．Evidence obtained from calbindind(28k)knockout mice and beta cell lines［J］．J Biol Chem，1999，274(48):34343-34349．

［21］ Norman AW，F(xiàn)rankel JB，Heldt AM，et al．Vitamin D deficiency inhibits pancreatic secretion of insulin［J］．Science，1980，209(4458):823-825．

［22］ 張增利，史勇，李冰燕．維生素D受體在四氧嘧啶誘導小鼠糖尿病發(fā)病過程中的作用［J］．蘇州大學學報(醫(yī)學版)，2005，25(6):966-968．

［23］ Pittas AG，Harris SS，Stark PC，et al．The effects of calcium and vitamin D supplementation on blood glucose and markers of inflammation in nondiabetic adults［J］．Diabetes Care，2007，30(4):980-986．

［24］ 闕鳳連，黃國良．維生素D與2型糖尿病［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46(11):32-34．

［25］ Scragg R，Sowers M，Bell C．Serum 25-hydroxyvitamin D，ethnicity，and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey［J］．Am J Hypertens，2007，20(7):713-719．

［26］ Lee S，Lee DK，Choi E，et al．Identification of a functional vitamin D response element in the murine Insig-2 promoter and its potential role in the differentiation of 3T3-L1 predipocytes［J］．Mol Endocrinol，2005，19(2):399-408．

［27］ Rammos G，Tseke P，Ziakka S．Vitamin D，the renin-angiotensin system，and insulin resistance［J］．Int Urol Nephrol，2008，40(2):419-426．

［28］ Li YC，Kong J，Wei M，et al．1，25-Dihydroxyvitamin D(3)is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system［J］．J Clin Invest，2002，110(2):229-238．

［29］ McCarty MF，Thomas CA．PTH excess may promote weight gain by impeding catecholamine-induced lipolysis-implications for the impact of calcium，vitamin D，and alcohol on body weight［J］．Med Hypotheses，2003，61(5/6):535-542．

［30］ Zemel MB，Shi H，Greer B，et al．Regulation of adiposity by dietary calcium［J］．FASEB J，2000，14(9):1132-1138．