重型病毒性肝炎的治療現(xiàn)狀

鄧志海(綜述)，潘興源(審校)

(1．桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨桂分院，臨桂縣人民醫(yī)院感染科，廣西臨桂541199;2．桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西桂林541001)

重型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱(chēng)重型肝炎)是病毒性肝炎的一種，由于肝臟功能衰竭，原發(fā)病和各種并發(fā)癥交錯(cuò)存在，互為因果，致使病情更為錯(cuò)綜復(fù)雜。目前，對(duì)重型肝炎雖有許多治療措施，但無(wú)一特效療法，也無(wú)一種具有十分肯定的療效，對(duì)各種嚴(yán)重的并發(fā)癥也沒(méi)有特效治療方法，都是采取對(duì)癥的治療方法。因此，常不能阻斷病情發(fā)展，治療效果也不滿(mǎn)意，預(yù)后極差，致使目前重型肝炎的病死率為60%～80%［1］。近年來(lái)，重型肝炎的治療有了一定進(jìn)展，現(xiàn)根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)資料綜述如下。

1 內(nèi)科治療

1．1 營(yíng)養(yǎng)治療 到目前為止，仍未找到重型肝炎的特效藥物和治療方法，在綜合治療過(guò)程中，營(yíng)養(yǎng)治療是非常重要的環(huán)節(jié)，重型肝炎患者存在普遍的營(yíng)養(yǎng)不良及營(yíng)養(yǎng)供給不足的現(xiàn)象，向患者供給合理的飲食和營(yíng)養(yǎng)，對(duì)促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)、改善肝功能、緩解臨床癥狀、提高藥物療效和縮短病程均具有積極意義。由于肝糖原的儲(chǔ)備減少，糖異生功能降低及高胰島素血癥等原因，重型肝炎患者易出現(xiàn)低血糖，因此，在沒(méi)有充足的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充之前，應(yīng)給予腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，如靜脈持續(xù)給予葡萄糖。許超宇等［2］用高滲葡萄糖靜脈滴注治療138例重型肝炎低血糖患者，療效較滿(mǎn)意，病死率下降，并發(fā)癥減少，由此可見(jiàn)，血糖水平對(duì)判斷重型肝炎預(yù)后和指導(dǎo)治療均有重要意義。經(jīng)口攝入的蛋白質(zhì)過(guò)多，使腸道內(nèi)血氨增高，誘發(fā)或加重肝性腦病。重型肝炎患者由于肝細(xì)胞功能衰竭，蛋白質(zhì)合成障礙，出現(xiàn)低蛋白血癥，補(bǔ)充新鮮血漿、白蛋白有助于糾正低蛋白血癥，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。支鏈氨基酸可預(yù)防、治療肝性腦病，降低病死率，也可作為蛋白質(zhì)的補(bǔ)充［3］。進(jìn)食少的患者要從靜脈補(bǔ)充脂肪乳、維生素C及維生素E等脂溶性維生素促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

1．2 免疫調(diào)節(jié)治療 重型肝炎患者存在嚴(yán)重的免疫功能紊亂，免疫調(diào)節(jié)藥物可糾正免疫功能紊亂。目前，應(yīng)用的藥物主要有胸腺肽和糖皮質(zhì)激素。激素療法可減輕免疫損傷，緩解病情。梁艷麗等［4］將62例重型肝炎分成治療組32例，對(duì)照組30例，對(duì)照組使用綜合治療，治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上早期加用少量激素，治療組的病死率明顯低于對(duì)照組(15．6%vs 40%)，認(rèn)為少量激素可用于早期重型肝炎的治療，可快速減輕病情、縮短病程、改善肝功能，療效明顯，不良反應(yīng)小。重型肝炎晚期并發(fā)癥多，激素治療，弊多利少。關(guān)于重型肝炎是否一定使用激素治療，仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為慢性乙型重型肝炎禁用激素，理由是糖皮質(zhì)激素可增加感染和消化道出血的危險(xiǎn)性，HBV基因組含有對(duì)激素應(yīng)答序列，激素治療引起病毒復(fù)制活躍，使病情進(jìn)一步加重［5］。胸腺肽是免疫增強(qiáng)劑，可用于重型肝炎的輔助治療。王曉麗［6］把62例重型肝炎分為治療組32例，對(duì)照組30例，對(duì)照組采用綜合治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用胸腺肽α1，結(jié)果治療組存活率為70．5%，對(duì)照組為43．5%，提示胸腺肽α1可提高重型肝炎的存活率，為重型肝炎的治療開(kāi)辟了新途徑。

1．3 內(nèi)毒素血癥的治療 近年來(lái)，內(nèi)毒素血癥在重型肝炎治療中的重要作用逐漸受到重視。內(nèi)毒素可使重型肝炎的肝臟受到“二次打擊”，引起繼發(fā)性損傷，使重型肝炎的病情進(jìn)一步加重。合理治療內(nèi)毒素血癥是改善重型肝炎預(yù)后的關(guān)鍵，目前多用抗生素、中藥、乳果糖和腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑治療。阮克琛［7］將重型肝炎124例，平均分成前瞻性使用抗生素組和不用抗生素組，結(jié)果使用抗生素組的預(yù)后明顯高于不使用抗生素組，認(rèn)為重型肝炎患者前瞻性使用抗生素治療可防治內(nèi)毒素血癥，降低病死率。李文勇等［8］將120例慢性乙型重型肝炎患者分為治療組和對(duì)照組，各60例，后者采用內(nèi)科綜合治療，前者加結(jié)腸灌洗后中藥保留灌腸，結(jié)果治療組存活率為68．3%，對(duì)照組為47．5%，治療組的存活率明顯優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)腸灌洗后中藥保留灌腸配合內(nèi)科治療可降低內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率，療效顯著，能迅速改善肝功能，改善預(yù)后，提高生存率。

1．4 促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)治療 為減少肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，可酌情使用肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、前列腺素E1脂質(zhì)體、還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂等藥物，選擇其中2～3種藥物聯(lián)合治療重型肝炎療效較好。王臺(tái)等［9］采用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素聯(lián)合還原型谷胱甘肽及新鮮血漿治療重型肝炎42例，總有效率為80．9%。朱艷等［10］采用異甘酸鎂聯(lián)合門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)酸治療重型肝炎29例，治愈好轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組(75．9%vs 61．5%)。

1．5 高壓氧治療 重型肝炎易出現(xiàn)低氧血癥，它所引起的組織損傷與低灌注有同等重要的意義，因此，改善重型肝炎全身供氧及氧攝取率對(duì)改善全身代射，減輕重要臟器進(jìn)一步損害都有重要意義。高壓氧治療可補(bǔ)償任何類(lèi)型的氧不足，消除循環(huán)系統(tǒng)的低氧血癥，減輕腦水腫的發(fā)生及程度，改善全身能量代謝過(guò)程。于強(qiáng)等［11］采用高壓氧治療亞急性重型肝炎患者52例，治療組總有效率為84%，而對(duì)照組僅為68%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見(jiàn)，高壓氧療可作為治療合并低氧血癥的重型肝炎患者的措施之一。

1．6 抗病毒治療 乙型重型肝炎病情發(fā)展快，在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上加用抗病毒治療的作用日益受到重視。目前，乙型重型肝炎抗病毒治療藥物主要是核苷酸類(lèi)似物，經(jīng)國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷探索，積累了一定臨床經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)已普遍被肝病科醫(yī)師接受，越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果為重型肝炎抗病毒治療提供了較多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Yu等［12］對(duì)拉米夫定治療慢性乙型重型肝炎患者280例的預(yù)后分析顯示，患者血清總膽紅素、HBV DNA載量均明顯下降。Chen等［13］隨機(jī)回顧收集了129例慢性乙型重型肝炎患者的資料，55例采用恩替卡韋治療，74例抗病毒治療，結(jié)果顯示，兩組患者HBV DNA復(fù)制存在明顯差異，抗病毒治療組HBV DNA載量明顯下降。胡瑾華等［14］近期一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，早、中期應(yīng)用恩替卡韋和拉米夫定治療慢性乙型重型肝炎(慢加急肝衰竭)，可以顯著提高好轉(zhuǎn)率，降低病死率。研究認(rèn)為，對(duì)存在HBV DNA復(fù)制證據(jù)的重型肝炎應(yīng)立即給予抗病毒治療［15］。甚至有學(xué)者認(rèn)為對(duì)乙肝表面抗原陽(yáng)性，HBV DNA未檢測(cè)出的患者可以考慮抗病毒治療，但目前尚無(wú)更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，原則上主張根據(jù)HBV DNA定量結(jié)果而定，對(duì)乙肝e抗原陽(yáng)性者，HBV DNA＞104copies/mL和乙肝e抗原陰性者，HBV DNA＞103copies/mL者亦可酌情抗病毒治療［16］，但 HBV DNA ＜103copies/mL的患者抗病毒治療與非抗病毒治療的病死率無(wú)明顯差異。

乙型重型肝炎抗病毒治療與治療時(shí)機(jī)有關(guān)，Yu等［17］應(yīng)用拉米夫定治療80例急性乙型重型肝炎，結(jié)果顯示治療組病死率為7．5%，對(duì)照組為25%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為急性乙型重型肝炎要盡早抗病毒治療，以提高患者的生存率。拉米夫定是最早用于乙型重型肝炎的抗病毒藥物，也是目前應(yīng)用最多的核苷類(lèi)似物的藥物。乙型重型肝炎病情發(fā)展內(nèi)，抗病毒治療的目的是希望在短時(shí)間內(nèi)迅速，有效地抑制HBV的復(fù)制，使患者獲得病毒學(xué)、肝組織學(xué)和肝臟生化學(xué)的改善。阿德福韋酯由于起效較慢，不適合單獨(dú)用于重型肝炎的治療，但對(duì)于拉米夫定耐藥或服用拉米夫定后發(fā)生病毒變異的重型肝炎，也可考慮應(yīng)用。替比夫定抑制HBV復(fù)制迅速，也是可以考慮選擇的有效藥物，臨床上有應(yīng)用于治療重型肝炎的報(bào)道［18］，但病例較少，尚需進(jìn)一步觀察，為盡早快速、有效地抑制病毒和降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，可用恩替卡韋或拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合治療。對(duì)甲、戊型重型肝炎而言，抗病素治療對(duì)此類(lèi)患者無(wú)效，應(yīng)行內(nèi)科綜合治療。丙型重型肝炎較少見(jiàn)，干擾素可用于丙型肝炎的抗病素治療，但它有免疫增強(qiáng)作用，可誘發(fā)肝細(xì)胞免疫病理?yè)p傷，加重肝細(xì)胞凋亡和壞死，不適用于重型肝炎患者的治療。目前，國(guó)外已有較多的新型抗丙型肝炎病毒藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但尚未上市，因此，至今仍沒(méi)有適合丙型重型肝炎抗病毒治療的藥物。同樣，干擾素并不適合乙型重型肝炎患者的抗病毒治療。隨著對(duì)重型肝炎發(fā)病機(jī)制及藥物抗病毒機(jī)制的深入研究，專(zhuān)家們對(duì)乙型重型肝炎抗病毒治療已形成共識(shí)，有成熟的觀點(diǎn)和肯定的結(jié)論。同時(shí)指出，在應(yīng)用核苷酸類(lèi)似物進(jìn)行抗病毒治療過(guò)程中，要注意藥物的不良反應(yīng)，如腎損害、乳酸酸中毒及肌酸激酶升高［19］，對(duì)藥物的選擇、使用時(shí)機(jī)，不良反應(yīng)的預(yù)防、耐藥情況及其對(duì)策尚需進(jìn)一步研究［20］。

2 人工肝支持系統(tǒng)

人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型、組合型3種，人工肝支持系統(tǒng)已被證明有一定療效，在我國(guó)臨床廣泛應(yīng)用的主要是非生物型，該型是以血漿置換為主的血液凈化系統(tǒng)。人工肝支持系統(tǒng)顯著降低了重型肝炎的病死率，為重型肝類(lèi)的治療提供了較為安全、有效的治療方法，也為肝移植的開(kāi)展，提供了有利條件，人工肝支持系統(tǒng)對(duì)重型肝炎早中期療效較好。王威等［21］將128例肝衰竭患者分成對(duì)照組60例(用內(nèi)科綜合治療)，治療組68例(加用血漿置換治療)，治療結(jié)果顯示治療組總有效率為73．53%，對(duì)照組為53．33%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為人工肝血漿置換是一種有效治療肝衰竭的方法，早期療效優(yōu)于中晚期。劉鴻凌等［22］采用人工腫瘤細(xì)胞系生物人工肝治療重型肝炎5例，最終3例患者痊愈，1例好轉(zhuǎn)，1例死亡，提示人工腫瘤細(xì)胞系生物人工肝支持系統(tǒng)可用于重型肝炎患者的治療，未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。生物型人工肝作為新興技術(shù)在我國(guó)研究應(yīng)用起步較晚，有待更加廣泛而深入地研究與實(shí)踐。

3 肝移植與肝細(xì)胞移植

隨著器官移植和人工肝支持系統(tǒng)技術(shù)的進(jìn)步，肝移植已成為治療重型肝炎最有效的方法［23］。目前，原位肝移植較為常用，魯正等［24］采用原位肝移植治療重型肝炎37例，術(shù)后1年生存率為83．8%，肝移植術(shù)療效好，但必須正確把握手術(shù)時(shí)機(jī)，加強(qiáng)術(shù)后監(jiān)管和圍術(shù)期處理。肝移植術(shù)療效好，但因肝移植費(fèi)用高，供者肝來(lái)源困難及免疫排異反應(yīng)等因素，使肝移植術(shù)應(yīng)用受到了限制。肝細(xì)胞具有自我更新、高度增殖、多向分化的潛能，肝細(xì)胞移植術(shù)操作簡(jiǎn)單，肝細(xì)胞有可重復(fù)使用和保存方便的特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)已有專(zhuān)家學(xué)者采用肝細(xì)胞移植治療重型肝炎的報(bào)道，取得了可喜進(jìn)展。楊永平等［25］對(duì)7例急性重型肝炎進(jìn)行了肝細(xì)胞移植，結(jié)果2例好轉(zhuǎn)，2例痊愈，1例行肝移植，2例無(wú)效，認(rèn)為肝細(xì)胞移植可作為治療急性重型肝炎的一種新措施。肝細(xì)胞移植治療重型肝炎安全、有效，特別適用于重型肝炎的治療，已成為治療重型肝炎研究的熱點(diǎn)，但仍有許多問(wèn)題有待研究和解決。

4 結(jié)語(yǔ)

肝移植是治療重型肝炎最為有效的治療方法，但是由于供體缺乏和費(fèi)用高昂，難以惠及大部分重型肝炎患者。因此，目前重型肝炎的治療，仍以?xún)?nèi)科綜合治療及人工肝治療為主，全面的綜合治療可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，降低病死率，贏得等待肝移植的時(shí)間。近年來(lái)，在生物型人工肝、肝干細(xì)胞移植等方面的研究正嶄露頭角，肝干細(xì)胞移植具有較好的應(yīng)用前景，可部分替代肝功能，更具特異性、更高效的治療方法是未來(lái)重型肝炎治療研究的重點(diǎn)方向。

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