金時(shí)代 盧凱華 劉 平 殷詠梅 束永前

化療引起的惡心、嘔吐(CINV)是惡性腫瘤化療中常見(jiàn)的毒副反應(yīng)之一。自從昂丹司瓊、格拉司瓊等5羥色胺－3(5－HT3)受體拮抗劑應(yīng)用于臨床以來(lái)，化療所致的急性惡心、嘔吐反應(yīng)得到顯著控制，但延遲性嘔吐仍有較高的發(fā)生率。研究表明，現(xiàn)階段患者在接受化療和第1代5－HT3受體拮抗劑治療后，發(fā)生延遲性嘔吐的概率顯著高于急性嘔吐，并成為影響患者化療依從性的主要原因［1］。迫切需要尋找和制定適合目前國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際的有效預(yù)防高度致吐性化療引起的惡心、嘔吐的藥物和方案。帕洛諾司瓊是一種高選擇性、長(zhǎng)效的5－HT3受體拮抗劑，也是第一個(gè)能同時(shí)預(yù)防高、中度致吐性化療方案所致的急性和延遲性CINV的5－HT3受體拮抗劑［2］。本文回顧性分析鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防含順鉑方案化療所致的急性和延遲性CINV，并與阿扎司瓊對(duì)照，觀察其療效及毒副反應(yīng)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1.材料與方法

1.1 材料 回顧性分析自2010年8月至2012年3月期間本科收治的肺癌患者66例，其中男性43例，女性23例;年齡43～76歲，平均年齡60.2±15.3歲;體力狀況評(píng)分(KPS評(píng)分)≥80分。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為肺癌，接受含順鉑方案化療，化療前血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均正常，無(wú)腦轉(zhuǎn)移、消化道梗阻、心理異常等可能導(dǎo)致惡心、嘔吐的其他因素并排除化療禁忌癥。化療方案均包含順鉑，用藥劑量為25mg/m2，d1～d3，每21天重復(fù);同時(shí)聯(lián)合其他化療藥，包括紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲賽、吉西他濱和伊立替康。每位患者選取分析1個(gè)化療周期，根據(jù)應(yīng)用止吐藥情況分為用鹽酸帕洛諾司瓊(A組)和鹽酸阿扎司瓊(B組)，每組33例。兩組患者間除性別和化療方案以外，基線情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 A組給予鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25mg，化療前30分鐘靜滴或緩慢靜推，d1、d3隔天給藥;B組給予鹽酸阿扎司瓊注射液10mg，化療前30分鐘靜滴或緩慢靜推，d1～d3每天給藥。研究期間每日觀察患者病情，定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)。如果治療后每日出現(xiàn)2次以上的嘔吐，則予以胃復(fù)安加糖皮質(zhì)激素解救治療;如出現(xiàn)劇烈嘔吐則根據(jù)需要及時(shí)追加其他止吐藥并加強(qiáng)補(bǔ)液、支持治療。

1.3 療效與安全性評(píng)價(jià) 急性CINV:化療24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的惡心、嘔吐，延遲性CINV:化療24小時(shí)后至第120小時(shí)出現(xiàn)的惡心、嘔吐。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括完全緩解(CR):無(wú)惡心、無(wú)嘔吐;部分緩解(PR):出現(xiàn)嘔吐1～2次/天，惡心5～12次/天;輕微緩解(MR):出現(xiàn)嘔吐3～5次/天，惡心5～12次/天;無(wú)效(F):嘔吐＞5次/天，惡心＞12次/天，或出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、脫水，以CR+PR計(jì)算止吐控制率。不良反應(yīng)評(píng)估按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。兩樣本比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 療效 A、B兩組急性CINV的控制率經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);延遲性CINV的控制率經(jīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，以帕洛諾司瓊組顯著占優(yōu)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效及毒副反應(yīng)［n(%)］

2.2 毒副反應(yīng) A組的主要毒副反應(yīng)為便秘、腹脹及頭痛，與B組比較，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療過(guò)程中的毒副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)，未影響化療正常進(jìn)行。

3.討論

化療是目前治療惡性腫瘤的主要方法，而CINV是細(xì)胞毒性化療藥物應(yīng)用過(guò)程中常見(jiàn)的毒副反應(yīng)之一。研究證實(shí)［3］，第1代5－HT3受體拮抗劑上市以來(lái)，對(duì)于預(yù)防化療引起的急性嘔吐反應(yīng)均有較好療效，但由于其半衰期較短、與受體親和力較低，導(dǎo)致其對(duì)延遲性嘔吐的控制率差，即使反復(fù)給藥也難以控制，且頭暈、便秘等毒副反應(yīng)明顯。因此，延遲性CINV仍然是傳統(tǒng)止吐藥物療效的“瓶頸”。帕洛諾司瓊作為第2代5－HT3受體阻滯劑，其與5－HT3受體的親和力是第1代藥物的30～100倍，半衰期也明顯延長(zhǎng)。在前期研究中，已有多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí)［4］，帕洛諾司瓊預(yù)防急性CINV的效果與第1代5－HT3受體拮抗劑相近，但是其對(duì)延遲性CINV的療效如何，則是研究者最為關(guān)注的問(wèn)題。

國(guó)內(nèi)Tian等［5］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也提示0.25mg的帕洛諾司瓊對(duì)急性和延遲性CINV的療效與格拉司瓊相近。而同時(shí)有國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)大樣本臨床研究結(jié)果提示，帕洛諾司瓊對(duì)于延遲性CINV的療效顯著優(yōu)于第1代5－HT3受體拮抗劑?；谏鲜鲋T多研究結(jié)果存在差異，Zhou等［6］進(jìn)行了一項(xiàng)帕洛諾司瓊與第1代5－HT3受體拮抗劑療效對(duì)照的Meta分析，共納入包括3592例患者在內(nèi)的8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示帕洛諾司瓊無(wú)論是對(duì)急性CINV還是延遲性CINV的控制率均顯著優(yōu)于第1代5－HT3受體拮抗劑;兩個(gè)劑量組的帕洛諾司瓊(0.25mg、0.75mg)之間的療效無(wú)顯著差異;不良反應(yīng)方面在0.75mg的帕洛諾司瓊組，便秘的發(fā)生率高于第1代5－HT3受體拮抗劑?；谏鲜鼋Y(jié)果，本研究認(rèn)為0.25mg的帕洛諾司瓊應(yīng)該被推薦常規(guī)用于預(yù)防中、高度致吐性化療引起的惡心、嘔吐。

在既往臨床研究中［6］，帕洛諾司瓊的不良反應(yīng)的發(fā)生率低且較輕微，主要為便秘、頭痛、腹脹等。其中，便秘是亞洲人群中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，而頭痛的發(fā)生率則遠(yuǎn)低于西方人群。這個(gè)現(xiàn)象從幾項(xiàng)大樣本研究中可以看出，本研究結(jié)果也是如此，推測(cè)原因可能與帕洛諾司瓊在東、西方人群中分別對(duì)小腸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5－HT3受體的親和性差異所致。另外在不同的人種中，5－HT3受體在小腸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布是否存在不均衡，也值得進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊對(duì)含順鉑方案化療所致急性CINV的控制率為84.8%，與阿扎司瓊相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但其對(duì)延遲性CINV的控制率顯著高于阿扎司瓊，這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果［7］相似。本研究中帕洛諾司瓊的不良反應(yīng)較低，多為輕度便秘，且與阿扎司瓊相近。綜上所述，鹽酸帕洛諾司瓊預(yù)防CINV療效較好，尤其是對(duì)延遲性嘔吐的有效性優(yōu)于第1代5－HT3受體拮抗劑，并且一次性給藥作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、給藥方便，同時(shí)不良反應(yīng)輕微，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

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3 Geling O，Eichler HG.Should 5-hydroxyptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis?Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implicanions［J］.J Clin Oncol，2005，23(6):1289 －1294.

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