齊欣 劉德平

Friedman等［1］在藥物潛在致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中發(fā)現(xiàn)，光敏感性抗高血壓藥物氫氯噻嗪和硝苯地平與唇癌發(fā)生之間存在一定的相關(guān)性。

1 研究背景

這項(xiàng)研究包括了1994年8月北加利福尼亞Kaiser Permanente醫(yī)學(xué)照顧計(jì)劃中的參與人員，約3200000人。入選人群的種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位具有廣泛的代表性。唇癌的診斷經(jīng)過腫瘤注冊(cè)的確證。

采用病例對(duì)照研究。在開始對(duì)常用藥物進(jìn)行篩選時(shí)，對(duì)每例唇癌患者隨機(jī)匹配了50例性別、年齡以及觀察年限均相似但無唇癌者作為對(duì)照。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)采用比值比(OR)表示。服藥時(shí)間以醫(yī)生處方后藥房發(fā)藥記錄為準(zhǔn)。

主要觀察4大類常用降壓藥物［即利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、鈣離子拮抗劑(CCB)和β受體阻滯劑］與唇癌的關(guān)系，各類代表藥物為氫氯噻嗪、氫氯噻嗪/氨苯蝶啶復(fù)合制劑、賴諾普利、硝苯地平以及阿替洛爾。研究對(duì)象中≥20歲并接受過至少3次處方降壓藥物的人數(shù)如下:氫氯噻嗪353695例;氫氯噻嗪/氨苯蝶啶復(fù)合制劑178290例;賴諾普利567620例;硝苯地平141132例;阿替洛爾415638例。因?yàn)檫_(dá)到目標(biāo)血壓值可能使用多種藥物，而要分析的是單個(gè)藥物與唇癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，所以排除了觀察期之前曾使用其他藥物的患者。

種族、人類免疫缺陷病毒感染、器官移植以及吸煙為唇癌發(fā)生的混雜因素。器官移植后使用抗排異藥物、人類免疫缺陷病毒感染增高唇癌發(fā)生的可能性，所以研究組和對(duì)照組中此類病例全部排除在外。少數(shù)族裔中唇癌發(fā)生率非常低，因此本調(diào)查主要集中在非西班牙裔白人中。

2 研究入選人群及結(jié)果

在開始篩選時(shí)，共有812例30歲以上的唇癌患者，40434例對(duì)照組，1例唇癌患者平均匹配有49.8例對(duì)照者。去除器官移植后使用抗排異藥物、人類免疫缺陷病毒感染以及西班牙裔白人后，參加研究的有712例唇癌患者和22904例對(duì)照者，1例唇癌患者平均匹配有32.2例對(duì)照者。不成比例去除的主要原因是與對(duì)照組相比，研究組唇癌患者中非白人和西班牙裔白人相對(duì)較少。癌癥類型主要是鱗癌，男性占大多數(shù)(男女比例接近3∶1)。

由于對(duì)照組去除人數(shù)較多，導(dǎo)致對(duì)照組的平均年齡較研究組高2.4歲。研究組目前吸煙人數(shù)相對(duì)多于對(duì)照組，而對(duì)照組既往吸煙者和吸煙情況不詳者較多。

與未用降壓藥物相比，至少使用降壓藥物5年后，氫氯噻嗪的OR為4.22(95%CI 2.82～6.31);氫氯噻嗪/氨苯蝶啶復(fù)合制劑的OR為2.82(95%CI 1.74～4.55);賴諾普利的OR為1.42(95%CI 0.95～2.13);硝苯地平的OR為2.50(95%CI 1.29～4.84);阿替洛爾的OR為1.93(95%CI 1.29～2.91)，但在排除了其他降壓藥物的影響后，阿替洛爾的OR降為0.54(95%CI 0.07～4.08)。

氫氯噻嗪、氫氯噻嗪/氨苯蝶啶復(fù)合制劑以及硝苯地平使用時(shí)間增加時(shí)唇癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高，氫氯噻嗪使用5年以上相對(duì)危險(xiǎn)增加4成。賴諾普利使用1～5年危險(xiǎn)性最高。服用阿替洛爾5年以上發(fā)生唇癌的患者共29例，但在排除了其他的降壓藥物后，僅剩1例。其他28例患者，24例合并使用了氫氯噻嗪，8例合并使用了硝苯地平，19例合并使用了賴諾普利，因此，阿替洛爾的使用與唇癌的關(guān)系并不密切。

3 研究的意義及存在的不足

3.1 研究的意義

3.1.1 提示光敏感性降壓藥物增加唇癌風(fēng)險(xiǎn) 臨床常用光敏感性降壓藥物氫氯噻嗪、氫氯噻嗪/氨苯蝶啶復(fù)合制劑以及硝苯地平與唇癌發(fā)病危險(xiǎn)相關(guān)，隨使用時(shí)間的延長(zhǎng)，唇癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也升高，并且這種升高不能用吸煙來解釋。另一種光敏感性降壓藥物賴諾普利，情況也與此類似。單獨(dú)使用非光敏感性降壓藥物阿替洛爾時(shí)，唇癌風(fēng)險(xiǎn)并未增加。

根據(jù)SEER研究，唇癌在美國的發(fā)生率很低，大約0.7/100000/年，并且主要發(fā)生于男性患者(4倍于女性)。女性發(fā)生率低的原因與女性較少從事戶外工作和使用潤唇膏以及其他護(hù)唇用品有關(guān)。在SEER研究中，白人唇癌發(fā)生率較黑人高8倍。事實(shí)上，SEER研究未計(jì)算黑人女性的唇癌發(fā)生率，因?yàn)樵?年的隨訪期間唇癌發(fā)生例數(shù)不足16例。過多的陽光照射是唇癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，吸煙同樣被認(rèn)為是危險(xiǎn)因素，本研究顯示目前吸煙是唇癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

因?yàn)榇桨┌l(fā)病率很低，所以在很多大型臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)其與光敏感性降壓藥物之間的關(guān)系。例如，抗高血壓和降脂預(yù)防心肌梗死試驗(yàn)(antihypertensive and lipid lowing to prevent heart attack trial，ALLHAT)共入選33357例高血壓患者，平均年齡66.9歲，隨訪4.9年，其中一半患者西班牙裔白人，并且?guī)缀跻话胧桥?，他們都較白人男性唇癌發(fā)病率低。假如33357例患者為65～69歲的白人男性，在隨訪期間大約只發(fā)生7例唇癌，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.1.2 光敏感性降壓藥物也可能增加皮膚癌的發(fā)生 本研究的資料庫中沒有關(guān)于皮膚癌發(fā)生情況的資料，因此，無法確立他們的關(guān)系。但皮膚癌與唇癌的發(fā)生機(jī)制類似，有理由相信，光敏感性降壓藥物也可能增加皮膚癌的發(fā)生。

3.1.3 藥物的安全性需要長(zhǎng)期的臨床積累 新藥往往很時(shí)髦，醫(yī)生和患者都喜歡嘗試，但其長(zhǎng)期安全性并不是短時(shí)間和較少的患者群就能確定的。降壓藥物往往需要終身服用，它在減少心血管事件的同時(shí)，是否會(huì)導(dǎo)致其他嚴(yán)重問題，很多情況下需要長(zhǎng)期的觀察。

(3)日照引起的空心墩溫度應(yīng)力最大值在截面角隅處出現(xiàn)，其值較大對(duì)薄壁空心墩結(jié)構(gòu)存在著安全隱患，在空心墩設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)采取合理的配筋設(shè)計(jì)等，有效避免溫度應(yīng)力對(duì)墩身結(jié)構(gòu)造成破壞。

3.2 研究存在的不足

3.2.1 未針對(duì)最重要的混雜因素日光曝曬進(jìn)行調(diào)整 正如文中所述，研究結(jié)果沒有針對(duì)最重要的混雜因素日光曝曬進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)然，日光曝曬確實(shí)難以量化和校正。并不能確定服用氫氯噻嗪等降壓藥物者患唇癌是因?yàn)檩^沒有服用降壓藥物者或服用阿替洛爾者受到了更多的陽光照射。也許不同患者服用不同藥物與唇癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系還存在我們未控制的混雜因素。

3.2.2 研究人群?jiǎn)我?主要為非西班牙裔白人，亞洲人是否亦有相同結(jié)論難以確定。并且主要居住在加利福尼亞州，該地區(qū)日光照射強(qiáng)烈，而這是唇癌最重要的危險(xiǎn)因素。

3.2.3 病例組與對(duì)照組的匹配不科學(xué) 應(yīng)該先去除研究組中接受器官移植、使用抗排異藥物、人類免疫缺陷病毒感染以及西班牙裔白人等人種(僅保留非西班牙裔白人)后，再對(duì)每例唇癌患者隨機(jī)匹配50例性別、年齡以及觀察年限均相似但無唇癌者作為對(duì)照。本研究在局限于調(diào)查非西班牙裔白人患者的唇癌發(fā)生情況時(shí)，除外了很大一部分對(duì)照人群，導(dǎo)致研究組和對(duì)照組平均年齡相差了2.4歲。

臨床上降壓藥物應(yīng)用普遍，大部分為光敏感性藥物。但唇癌罕見，且容易發(fā)現(xiàn)和早期治療，過多考慮降壓藥物引起唇癌的風(fēng)險(xiǎn)升高是得不償失的。雖然如此，醫(yī)生在處方光敏感性藥物時(shí)仍需考慮患者是否有較高的唇癌風(fēng)險(xiǎn)，比如皮膚顏色較淺，長(zhǎng)時(shí)間的戶外日光照射等，并應(yīng)同患者討論有關(guān)口唇防護(hù)的問題，比如帶寬邊草帽以及使用口唇防曬霜等。中國人群種族、生活環(huán)境等與文中所研究人群均有較大的差異，不能將結(jié)論推而廣之。不能僅憑一個(gè)觀察性研究就能完全確認(rèn)降壓藥物和唇癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。關(guān)于光敏感性降壓藥物和唇癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究。

附錄

藥物的光敏感應(yīng)是指用藥后機(jī)體暴露于陽光中，皮膚對(duì)光線產(chǎn)生的不良反應(yīng)，包括光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)。國外已把光敏感反應(yīng)測(cè)試列入藥物毒性試驗(yàn)的一部分，一些藥物(如司帕沙星)已被某些國家限制使用甚至退出市場(chǎng)。

光毒性反應(yīng)系指藥物吸收的紫外光能量在皮膚中釋放，導(dǎo)致皮膚損傷。光毒性反應(yīng)是一種非免疫性反應(yīng)?？砂l(fā)生于任何人，與自身免疫系統(tǒng)沒有關(guān)系。任何個(gè)體只要存在某種光敏物，再經(jīng)過適當(dāng)波長(zhǎng)［紫外光(UVA或UVB)］和時(shí)間的光照后即可發(fā)生反應(yīng)。皮膚暴露部位呈日曬斑或日光性皮炎癥狀:刺痛感、紅斑、水腫甚至水皰、大皰，繼之脫屑、色素沉著，甚至可發(fā)展到非照射部位。發(fā)病急，病程短，消退快，病變主要在表皮。光毒性反應(yīng)的強(qiáng)度與光敏感藥物濃度和光照射時(shí)間、強(qiáng)度有關(guān)。除去光敏物及避光后，反應(yīng)消退較快。此是由于光敏物到皮膚后，因光動(dòng)力作用而發(fā)生能量傳遞，產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)所致。

光變應(yīng)性反應(yīng)是一種遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，少數(shù)人發(fā)生的皮膚病，一般由UVA引起，發(fā)生機(jī)制可能為UVA與藥物作用產(chǎn)生穩(wěn)定的光化產(chǎn)物，類似于半抗原，與載體蛋白結(jié)合，形成完全抗原，產(chǎn)生免疫反應(yīng);另外藥物吸收光能后，提升到不穩(wěn)定的激活狀態(tài)的光化中間產(chǎn)物，當(dāng)重新轉(zhuǎn)化到基態(tài)時(shí)釋放出能量，促進(jìn)與載體蛋白結(jié)合形成完全抗原。此皮炎病情反復(fù)發(fā)作，病變部位主要在真皮，發(fā)病時(shí)間則相對(duì)較長(zhǎng)，且有一定的潛伏期。

能引發(fā)光變應(yīng)性反應(yīng)的藥物較少，有交叉反應(yīng)。小劑量光敏感藥物和微弱陽光照射就可能發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生除與藥物有關(guān)外，還和遺傳、過敏體質(zhì)有關(guān)。光變應(yīng)性皮炎除發(fā)生于曝光部位外，還可以遷延到未被照射部位。臨床癥狀為丘水皰疹，濕疹可伴滲出，慢性損害可以使皮膚肥厚或苔蘚化，可能發(fā)展成慢性持久性光敏感性反應(yīng)。

可至光敏反應(yīng)的藥物包括喹諾酮類、磺胺類、四環(huán)素類、磺酰脲類、利尿藥、吩噻嗪類、非甾體抗炎藥、口服避孕藥及局部用藥等?？芍鹿舛痉磻?yīng)的藥物有胺碘酮、喹諾酮類及四環(huán)素類。而噻嗪類和苯佐卡因?？梢鸸庾儜B(tài)反應(yīng)。

［1］Friedman GD，Asgari MM，Warton EM，et al.Antihypertensive drugs and lip cancer in non-Hispanic whites.Arch Intern Med，2012，172:1246-1251.