卡米拉·阿不里米提 綜述，仉紅剛審校

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 微循環(huán)研究所，北京 100005）

內(nèi)皮祖細(xì)胞調(diào)控分子及機(jī)制研究進(jìn)展

卡米拉·阿不里米提 綜述，仉紅剛＊審校

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 微循環(huán)研究所，北京 100005）

＊通訊作者

內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞。Asahara等［1］于1997年首先從外周血中分離出CD34＋／VEGFR2＋的血管EPCs，它具有向內(nèi)皮細(xì)胞分化的潛能。研究結(jié)果表明，EPCs是一群主要來源于胚胎發(fā)育階段的中胚層和出生后的骨髓、主要存在于胎肝和臍帶血以及成人骨髓和外周循環(huán)血中的、能夠分化為內(nèi)皮細(xì)胞的多潛能細(xì)胞［2］。EPCs不僅參與人胚胎血管發(fā)生，而且參與出生后血管新生和內(nèi)皮損傷后的修復(fù)過程，近年諸多研究發(fā)現(xiàn)，成熟個(gè)體中骨髓來源的EPCs經(jīng)動(dòng)員可以進(jìn)入外周血循環(huán)中，并趨化至缺血部位，參與大腦、心臟、四肢的缺血區(qū)以及創(chuàng)傷和腫瘤部位的血管再生［3］，可見EPCs與血管生成有著密切的關(guān)系，已成為治療性血管形成的研究靶點(diǎn)［4，5］。本文從EPCs的產(chǎn)生來源、增殖與凋亡、以及分化等方面涉及的調(diào)控蛋白及其主要調(diào)控機(jī)制的新近研究進(jìn)展綜述如下。

1 EPCs的產(chǎn)生來源及其調(diào)控分子

1.1 胚胎來源的EPCs

Evseenko D等［6］研究發(fā)現(xiàn)未分化的人胚胎干細(xì)胞（hESCs）表達(dá)層粘連蛋白（laminin）-511和巢蛋白（nidogen）-1。向hESCs單細(xì)胞懸液添加經(jīng)純化的上述兩種蛋白復(fù)合物，即可恢復(fù)鼠類胚胎成纖維細(xì)胞或外源性化合物缺乏下的hESCs的聚集。其機(jī)制是通過結(jié)合于未分化的hESCs膜上高表達(dá)的α6／β1整合素受體。

該聚集作用受到α6亞基的抗體的抑制，且?guī)缀蹩杀沪?亞基的抗體完全阻斷。定量的含laminin-nidogen復(fù)合體的純化蛋白對(duì)hESCs的聚集作用，能高效地產(chǎn)生血液內(nèi)皮祖細(xì)胞，而其具體誘導(dǎo)產(chǎn)生機(jī)制目前尚需深入研究。

1.2 骨髓來源的EPCs

Ciarrocchi A等［7］認(rèn)為，骨髓中EPCs的產(chǎn)生依賴于分化抑制因子 1（Inhibitor of DNA binding／differentiation 1，Id1）.Id是一個(gè)由4個(gè)蛋白質(zhì)（Id1-4）構(gòu)成的DNA結(jié)合抑制蛋白家族，能夠抑制轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合的能力，而Id1抑制其靶基因p21的表達(dá)。在血管新生進(jìn)程中，骨髓中EPCs的Id1表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)EPCs的產(chǎn)生；相反，當(dāng)骨髓中Id1缺失會(huì)使EPCs數(shù)量大大降低。Id1的缺失會(huì)引起一系列轉(zhuǎn)錄改變，其中很重要的是Id1抑制的已知靶點(diǎn)p21基因表達(dá)的上調(diào)。其作用機(jī)制為：p21直接與細(xì)胞周期蛋白（cyclin）A、B、D、E和周期蛋白依賴激酶（CDK）1、CDK2、CDK4共同參與形成具有酶活性的復(fù)合物，作為CDK抑制劑，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期的停止于G0期。

1.3 成熟內(nèi)皮細(xì)胞去分化所產(chǎn)生EPCs

Barrett JM 等［8］報(bào)道，鞘氨醇激酶-1（SK-1）過表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)人成熟內(nèi)皮細(xì)胞向EPCs去分化作用的增強(qiáng)。SK-1參與體內(nèi)多條信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、存活和凋亡等；此外，它還是維系鞘磷脂的代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺（Cer）、神經(jīng)鞘氨醇（Sph）和1-磷酸鞘氨醇（S1P）這三個(gè)重要的信號(hào)分子間代謝平衡的關(guān)鍵酶。在胞外，S1P信號(hào)通過細(xì)胞表面表達(dá)的S1P特異性G蛋白偶聯(lián)受體（S1P1-5）與不同的G蛋白結(jié)合控制不同的信號(hào)；在胞內(nèi)，S1P可結(jié)合組蛋白脫乙?；浮NFR相關(guān)受體-2或其它未知靶點(diǎn)。然而，Sk-1／S1P信號(hào)途徑對(duì)EPCs的生物學(xué)調(diào)控機(jī)制尚不明，該報(bào)道提出以下三種可能的解釋：①αvβ3整合素連接的破壞，使內(nèi)皮細(xì)胞粘附、成血管能力減弱，啟動(dòng)凋亡或向其前體細(xì)胞去分化；②S1P誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）2的表達(dá)，因而加強(qiáng)了細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）之組分的降解，從而通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移、粘附而相對(duì)增強(qiáng)其去分化趨勢(shì)；③NANOG基因能夠促進(jìn)干、祖細(xì)胞自我更新與增殖，SK-1過表達(dá)可誘導(dǎo)NANOG基因的表達(dá)，從而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的祖細(xì)胞表型的表達(dá)。

2 EPCs的增殖與凋亡及其調(diào)控分子

2.1 通過MAPKs通路調(diào)控的蛋白分子

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶。研究證實(shí)，MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，在將細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)及其核內(nèi)并引起增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)的過程中具有至關(guān)重要的作用。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞目前已發(fā)現(xiàn)存在著下述三條并行的MAPKs信號(hào)通路。①ERK（extracellularsignal-regulated kinase）信號(hào)通路：在絲裂原刺激后，ERKs接受上游的級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)，可以轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，磷酸化一些核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子如c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc和 ATF2等，從而參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控。②JNK／SAPK 通路：c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）又被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）。該通路可被應(yīng)激刺激（如紫外線、熱休克、高滲刺激及蛋白合成抑制劑等）、細(xì)胞因子（如TNFα，IL-1）、生長(zhǎng)因子（如EGF）及某些 G蛋白偶聯(lián)受體等外界刺激通過Ras依賴或非Ras依賴的兩條途徑激活。JNK／SAPK接受上游信號(hào)被激活后，可以進(jìn)一步使核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun氨基末端63及73位的絲氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而激活c-Jun而增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性。c-Jun氨基末端的磷酸化還可以促進(jìn)c-Jun／c-Fos異二聚體及c-Jun同二聚體的形成，這些轉(zhuǎn)錄因子可以結(jié)合到許多基因啟動(dòng)子區(qū)AP-1位點(diǎn)，增加特定基因的轉(zhuǎn)錄活性。此外，JNK／SAPK激活后還可以使轉(zhuǎn)錄因子Elk-1和 ATF2發(fā)生磷酸化，并使其轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。③p38MAPK通路：p38MAPK也是 MAPKs的亞類之一，其性質(zhì)與JNK相似，同屬應(yīng)激激活的蛋白激酶。研究證實(shí)，p38MAPK通路的激活劑與JNK通路相似，一些能夠激活JNK通路的促炎因子（如TNFα、IL-1）、應(yīng)激刺激（如熱休克、高滲刺激與蛋白合成抑制劑等）也可激活本通路，此外，它還可被脂多糖及G＋細(xì)菌細(xì)胞壁成分所激活。上述激活條件能啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致雙位點(diǎn)特異激酶MEK／MKK磷酸化鄰近的酪氨酸與蘇氨酸，激活該通路，之后移位作用于相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，并行的 MAPKs通路相互區(qū)別同時(shí)也相互協(xié)調(diào)，確保了細(xì)胞反應(yīng)的精準(zhǔn)性。

近來研究表明［9］，軟脂酸（PA）通過下調(diào)凋亡調(diào)控蛋白Bcl-2的表達(dá)呈濃度依賴性抑制EPCs增殖，誘導(dǎo)EPCs凋亡；基礎(chǔ)狀態(tài)下EPCs表達(dá)Bcl-2mRNA及蛋白，PA處理能抑制其表達(dá)，并存在量效關(guān)系，這可能影響血管內(nèi)皮的修復(fù)及新生血管的形成。在其機(jī)制探究中，該研究還發(fā)現(xiàn)PA上調(diào)磷酸化的p38、JNK和Caspase-3的表達(dá)，而不影響胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的表達(dá)，且PA誘導(dǎo)的EPCs的凋亡能被p38抑制劑SB203580和JNK抑制劑SP600125部分改善，但ERK1／2抑制劑PD98059對(duì)此無(wú)改善作用，因而推測(cè)PA通過p38和JNK MAPKs通路促使EPCs的凋亡。

2.2 通過SDF-1／CXCR4軸調(diào)控的蛋白分子

趨化因子 SDF-1（stromal cell-derived factor-1）與其受體CXCR4（CXCchemokine receptor4）分別屬于CXC類趨化因子和CXCR類G蛋白偶聯(lián)受體超家族，功能研究表明，SDF-1／CXCR4軸在機(jī)體的免疫、炎癥、胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、腫瘤、HIV病、WHIM綜合征等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要的作用，已成為當(dāng)今生物學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。SDF-1／CXCR4調(diào)控軸包括G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和非G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路兩條途徑。①G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：SDF-1與CXCR4結(jié)合后可促使其胞內(nèi)域偶聯(lián)的異源三聚體G蛋白α亞基的GDP轉(zhuǎn)變成GTP，進(jìn)而引起構(gòu)象的改變從而使其激活，激活后該α亞基（其中主要是αi亞基）從異源三聚體中分離下來，激活的αi亞基可以抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）的活性，降低胞內(nèi)cAMP水平，從而抑制cAMPPKA信號(hào)通路，還可以通過激活非受體酪氨酸激酶Src而活化 Ras-Raf-Mek-MAPK p42／44信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；從激活后的異源三聚體G蛋白分離出來的β、γ亞基在SDF-1誘導(dǎo)的信號(hào)通路中也具有重要的作用——活化的β、γ亞基可以激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K），激活后的PI3K可以活化多種信號(hào)分子，其中最重要的是能夠激活PI3K／Akt信號(hào)通路（詳見下述2.3），此外活化后的β、γ亞基還可以通過PLCβ而激活PLC-IP3-Ca2＋信號(hào)通路及 PLC-DAG-PKC信號(hào)途徑。②非G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：SDF-1與CXCR4結(jié)合后可以通過其自身構(gòu)象的改變激活非受體酪氨酸激酶JAK2、JAK3，從而活化JAK-STAT信號(hào)通路。JAK-STAT信號(hào)通路的活化與細(xì)胞的免疫反應(yīng)及細(xì)胞的發(fā)育和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。此外，活化后的CXCR4羧基末端可被G蛋白調(diào)節(jié)激酶（GRK）磷酸化，這一結(jié)果促進(jìn)了其與β-arrestins結(jié)合。CXCR4-β-arrestin復(fù)合物具有多種生物學(xué)功能，如：誘導(dǎo)CXCR4的內(nèi)化；抑制G蛋白依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化；激活A(yù)SK1而活化p38MAPK信號(hào)通路等。其中p38MAPK信號(hào)通路的活化與SDF-1誘導(dǎo)細(xì)胞的趨化、遷徙密切相關(guān)。

研究表明，當(dāng)組織損傷或腫瘤組織缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞核產(chǎn)生低氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α，誘導(dǎo)多種血管前生長(zhǎng)因子如VEGF-A、SDF-1表達(dá)上調(diào)。分泌的SDF-1從血漿循環(huán)到達(dá)骨髓，可激活 MMP-9并釋放可溶性 Kit配體（sKit），sKit進(jìn)一步誘導(dǎo)SDF-1釋放，從而促進(jìn)CXCR4＋細(xì)胞的動(dòng)員，即通過SDF-1／CXCR4軸活化誘導(dǎo)人EPCs的增殖、遷移及管型形成［10-14］。

2.3 通過PI3K／AKT途徑調(diào)控的蛋白分子

磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3kinase，PI3K）一般可通過兩種方式激活，一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長(zhǎng)因子受體或連接蛋白相互作用，引起二聚體構(gòu)象改變而被激活；另一種是通過Ras和PI3K之催化亞單位p110直接結(jié)合導(dǎo)致PI3K的活化。其活化的結(jié)果是在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3，PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白Akt和PDK1結(jié)合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308導(dǎo)致Akt的活化。此外，Akt還能通過PDK2（如整合素連接激酶ILK）對(duì)其Thr473的磷酸化而被激活?；罨腁kt通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、Caspase9、NF-κB、GSK-3、FKHR、p21Cipl和p27Kipl等，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等。PI3K-AKT信號(hào)通路總的效應(yīng)是抗凋亡和促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。激活后的PI3K也可以促進(jìn) Ras-Raf-Mek-MAPK p42／44信號(hào)通路的激活，還可以通過活化PAK、Cdc42、PYK2、FAK、Crk、P130cas、Paxillin等下游信號(hào)分子而介導(dǎo)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、趨化、黏附等生物學(xué)行為。

近來有研究發(fā)現(xiàn)人重組OPN（骨橋蛋白）能促進(jìn)體外培養(yǎng)的人骨髓源性的EPCs的增殖能力，并呈劑量依賴性；抑制PI3K／Akt信號(hào)通路可阻斷該作用。

推測(cè)其可能機(jī)制是OPN在CD44協(xié)助下與EPCs表達(dá)的β1／αvβ3整合素及CD44受體結(jié)合從而激活PI3K／Akt信號(hào)通路，從而促進(jìn)了 EPCs的增殖［15，16］。

3 EPCs遷移、分化、血管形成調(diào)控分子

3.1 通過 SDF-1／CXCR4軸調(diào)控如前所述，SDF-1／CXCR4軸（詳見前述2.2）不僅對(duì) EPCs起到增殖調(diào)控作用［10－14］，還廣泛涉及其動(dòng)員、歸巢等遷移功能以及向內(nèi)皮細(xì)胞的分化和血管生成。

例如已有實(shí)驗(yàn)證明分離的EPCs可表達(dá)趨化因子SDF-1與EPCs膜表面受體 CXCR4，二者結(jié)合激活SDF-1／CX-CR4軸進(jìn)而動(dòng)員成熟或不成熟的骨髓EPCs進(jìn)入血液循環(huán)和誘導(dǎo)細(xì)胞的遷移，并參與血管的生成。其激活機(jī)制涉及多種信號(hào)分子途徑，包括蛋白酶的激活、細(xì)胞因子的釋放和基質(zhì)的降解。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，CXCR4受體抑制劑AMD3100可抑制SDF-1的誘導(dǎo)作用。也有研究表明SDF-1可增加S＋G 2／M期CD34＋細(xì)胞比例，維持細(xì)胞存活，提示SDF-1是促進(jìn)祖細(xì)胞增殖的潛在刺激因子。另外，EPCs可分泌多種因子，如IL-8、VEGF、MMP-9，SDF-1與 CXCR4結(jié)合后，與上述因子共同誘導(dǎo)EPCs的增殖與分化［17］。

以往絕大多數(shù)Caspases相關(guān)研究都致力于探討其介導(dǎo)凋亡方面，然而Scharner D等［5］新近發(fā)現(xiàn)其促血管新生作用，并指出該作用與EPCs功能有關(guān)。EPCs可促進(jìn)缺血后治療性新生血管的形成，其促血管新生潛能取決于組織中被灌注細(xì)胞的存活于活性維持。該研究發(fā)現(xiàn)，caspase-8抑制劑zIETD能阻斷EPCs在體外的形成，抑制其粘附和遷移及歸巢功能，并減弱其促進(jìn)體內(nèi)新生血管形成的能力；分離自caspase-8缺陷小鼠的細(xì)胞移植到后肢缺血小鼠體內(nèi)時(shí)表現(xiàn)出血管新生能力的降低；對(duì)caspase-8的消耗及藥理學(xué)抑制，抑制纖連蛋白受體α5和β1亞基及基質(zhì)源因子（SDF）-1受體CXCR4的表達(dá)；E3泛素蛋白連接酶可能作為caspase-8的底物，負(fù)性調(diào)節(jié)整合素和受體介導(dǎo)的信號(hào)通路。

3.2 通過氧依賴機(jī)制調(diào)控

Ferguson JE 3rd等［14］認(rèn)為 ASB4是 HIF-1α抑制因子（FIH）的羥基化作用物，它能通過氧依賴機(jī)制促進(jìn)血管分化。ASB4是介導(dǎo)底物蛋白泛素化和降解的elongin B／elongin C／cullin／Roc泛素蛋白連接酶復(fù)合物的底物識(shí)別分子，在胎盤血管系統(tǒng)高表達(dá)，當(dāng)出現(xiàn)胎盤血流后與氧張力同步急劇增高，然而當(dāng)血管發(fā)育成熟、氧濃度穩(wěn)定時(shí)，ASB4表達(dá)快速下調(diào)，表明ASB4可能對(duì)內(nèi)皮特異性的對(duì)氧張力升高的應(yīng)答其調(diào)節(jié)作用。除了作為FIH羥基化的作用底物與之相互作用、通過羥基化作用促進(jìn)與底物蛋白的結(jié)合與降解以外，胚胎干細(xì)胞（ES）中ASB4之過表達(dá)也可通過氧依賴方式促進(jìn)其向血管系細(xì)胞的分化［14］。

3.3 通過Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控

Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由Notch受體、Notch配體和CSL DNA結(jié)合蛋白三部分組成。Notch配體與受體結(jié)合后，在腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)換酶（tumor necrosis factor alpha converting enzyme，TACE）作用下，Notch受體于細(xì)胞膜外被酶切，釋放出和Notch配體連接的胞外部分。隨后在γ-分泌酶的作用下，胞內(nèi)段被酶切，形成可溶性的 Notch胞內(nèi)域（Notch intracellular domain，NICD）轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，通過激活轉(zhuǎn)錄因子CLS而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的特點(diǎn)是不需要第二信使和蛋白激酶的參與，就可直接接受臨近細(xì)胞的信號(hào)并傳到細(xì)胞核，激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，這種傳導(dǎo)方式對(duì)細(xì)胞分化起始過程的精確調(diào)控十分必要［18］。

目前已知Notch信號(hào)通路對(duì)多種干、祖細(xì)胞的維持與分化其重要作用，近來研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)EPCs功能調(diào)控而言，Notch信號(hào)不僅涉及EPCs與骨髓之間的相互作用（例如作為Notch配體之一的Jagged-1能誘導(dǎo)幼稚骨髓細(xì)胞向功能性EPCs的定型與分化［20］），還能通過影響和調(diào)節(jié)其歸巢、原位分化及向靶器官的的募集來對(duì)EPCs在外周的生物學(xué)行為發(fā)揮關(guān)鍵作用［19］。

綜上所述，EPCs的產(chǎn)生、增殖、遷移、分化、凋亡等一系列細(xì)胞生物學(xué)行為受多種蛋白的共同作用，所參與調(diào)控分子種類繁多，所涉及各項(xiàng)調(diào)控機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜而又相互關(guān)聯(lián)。其中研究熱點(diǎn)是SDF-1／CXCR4軸，有可能成為進(jìn)一步研究EPCs細(xì)胞調(diào)控的重點(diǎn)研究方向。

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1007－4287（2012）02－0367－04

科技部社會(huì)公益專項(xiàng)（2005DIB1J086）資助項(xiàng)目

2011－11－10）