秦曉華, 王明貴

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，上海 200040

尿路感染(urinary tract infection, UTI)是最常見的感染性疾病之一，包括腎盂腎炎、膀胱炎和無癥狀性菌尿。由于泌尿道解剖結(jié)構(gòu)等方面的原因，女性尿路感染發(fā)病率顯著高于男性。臨床上，某些尿路感染不易治愈，即使泌尿道解剖和功能正常的患者尿路感染亦可反復(fù)發(fā)作。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，60%女性一生至少發(fā)生1次尿路感染，而25%患者急性膀胱炎可反復(fù)發(fā)作，年輕女性急性膀胱炎的發(fā)作頻率為平均每年0.5～0.7次/人。因尿路感染反復(fù)發(fā)作，患者反復(fù)就醫(yī)，長(zhǎng)期交替服用各類抗菌藥物，不但造成巨大身心和經(jīng)濟(jì)壓力，給社會(huì)帶來沉重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，而且易導(dǎo)致二重感染，誘導(dǎo)臨床耐藥菌株的產(chǎn)生和傳播。

大腸埃希菌(Escherichiacoli,E.coli)是尿路感染最常見的病原菌， 70%～95%社區(qū)獲得性尿路感染和50%醫(yī)院獲得性尿路感染由尿路致病性大腸埃希菌(uropathogenicE.coli, UPEC)引起[1]。黏附因子被認(rèn)為是UPEC的最重要毒力因子[2]。一方面，它可使UPEC黏附于宿主泌尿道上皮細(xì)胞，避免受尿液沖刷而被清除；另一方面，黏附因子可直接參與UPEC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)物對(duì)宿主細(xì)胞的作用[2]；更重要的是，在黏附因子介導(dǎo)下，UPEC可入侵宿主細(xì)胞，并大量繁殖，形成細(xì)胞內(nèi)菌落群(intracellular bacterial community, IBC)，從而逃避宿主細(xì)胞釋放的炎癥因子及免疫效應(yīng)細(xì)胞的攻擊。UPEC成為胞內(nèi)寄生菌后，不僅對(duì)抗菌藥物敏感性下降，同時(shí)免疫原性也大大降低，成為尿路感染再燃或復(fù)發(fā)的潛在細(xì)菌貯存庫[3]。

黏附因子各亞基在細(xì)菌表面聚集并裝配成單體、寡聚體或超分子纖維結(jié)構(gòu)——菌毛，介導(dǎo)UPEC的黏附過程。UPEC主要黏附因子包括1型、P型、S型和F1C型菌毛及Afa/Dr黏附因子家族[2,4](表1)。本文綜述了上述黏附因子的表達(dá)及其在尿路感染中發(fā)揮的作用。

1 1型菌毛

1型菌毛由fim基因簇編碼。多個(gè)重復(fù)的FimA亞單位形成螺旋桿狀，構(gòu)成1型菌毛底部；頂部纖毛狀結(jié)構(gòu)則由黏附因子FimH與調(diào)配蛋白(adaptor protein)FimF和FimG形成。頂部蛋白FimH含一口袋狀結(jié)構(gòu)域，可識(shí)別宿主細(xì)胞表面含有甘露糖的糖蛋白受體，引起甘露糖敏感的紅細(xì)胞凝集反應(yīng)(mannose-sensitive hemagglutination, MSHA)。FimH直接介導(dǎo)UPEC與宿主細(xì)胞的黏附及入侵泌尿道上皮細(xì)胞的過程，同時(shí)參與胞內(nèi)生物膜樣菌落形成[5]。

敲除fimH基因的E.coli菌株感染人或小鼠后，細(xì)菌在人和小鼠泌尿道的定植力大幅下降[6,7]。不同表型的FimH均可識(shí)別宿主細(xì)胞膜含三甘露糖(trimannose)的糖蛋白受體，但與其他糖蛋白受體或非糖蛋白受體(如單甘露糖受體、Ⅰ或Ⅳ型膠原等)的結(jié)合力有較大差異[2]。80%從糞便中分離的共生E.coli所編碼的FimH只與三甘露糖蛋白受體結(jié)合，而70%的UPEC存在FimH表型突變，使其與三甘露糖蛋白受體的親和力下降，而與單甘露糖蛋白受體的親和力增加[8]。尿路上皮細(xì)胞表面以單甘露糖蛋白受體為主，因而存在FimH變異的UPEC更易在泌尿道定植。尿血小板溶素(uroplakin)廣泛分布于膀胱內(nèi)表面，具有加強(qiáng)和穩(wěn)定膀胱上皮細(xì)胞的作用，但尿血小板溶素1a (uroplakin 1a，UP1a)是FimH的主要受體，后兩者結(jié)合后啟動(dòng)UPEC入侵細(xì)胞的過程[9]。

1型菌毛不僅介導(dǎo)UPEC與宿主泌尿道上皮細(xì)胞的黏附與內(nèi)侵過程，更重要的是可直接參與IBC形成。細(xì)菌在侵入膀胱上皮細(xì)胞時(shí)，呈結(jié)構(gòu)松散的棒狀；而當(dāng)IBC形成后，則呈致密球狀[10]。IBC完全形成后不久，在某些信號(hào)誘導(dǎo)下進(jìn)入細(xì)菌播散階段，UPEC變成細(xì)絲狀，從IBC中流出，并進(jìn)入鄰近上皮細(xì)胞，開始新一輪的胞內(nèi)繁殖和IBC形成過程，從而使UPEC在膀胱上皮細(xì)胞中播散，造成急性膀胱炎持續(xù)發(fā)作。周而復(fù)始的IBC形成過程會(huì)逐漸減慢并最終停止，形成細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌貯存庫，逃避宿主免疫系統(tǒng)和抗菌藥物的攻擊[11]。當(dāng)受侵襲的膀胱上皮細(xì)胞剝落時(shí)，細(xì)菌貯存庫被激活，侵入新的上皮細(xì)胞，再次開始IBC形成過程，造成宿主膀胱炎復(fù)發(fā)[11]。

Wright等[5]用菌株UT189-tetR/Ptet與對(duì)照菌株UT189-tetR經(jīng)尿道感染小鼠，并使其在四環(huán)素環(huán)境中生長(zhǎng)，可觀察到前期兩者在膀胱的定植水平和侵入膀胱上皮細(xì)胞的能力基本相同。但侵入上皮細(xì)胞后，在缺乏四環(huán)素環(huán)境中UT189-tetR/Ptet不能表達(dá)1型菌毛，膀胱內(nèi)總菌落數(shù)保持在0～102CFU/ml的低水平，且胞內(nèi)細(xì)菌松散分布，不能形成致密球狀的典型IBC；而對(duì)照株UT189-tetR表達(dá)1型菌毛，膀胱內(nèi)總菌落數(shù)保持在105CFU/ml左右，胞內(nèi)形成致密球狀的IBC，同時(shí)表達(dá)1型菌毛的區(qū)域與IBC區(qū)域完全一致，說明1型菌毛參與IBC形成，對(duì)維持宿主體內(nèi)細(xì)菌貯存庫起重要作用，并與尿路感染復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

有研究顯示，UPEC菌株fimH基因的陽性率很高，達(dá)91%(72/79)[12]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，健康人糞便標(biāo)本中分離的E.colifimH基因攜帶率也較高(81%，74/91)[13]。因此，fimH基因是UPEC菌株重要致病因子之一的觀點(diǎn)受到質(zhì)疑。

1型菌毛的FimH與膀胱上皮細(xì)胞結(jié)合可啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過程。小鼠泌尿道接種表達(dá)1型菌毛的UPEC，在接種后6 h內(nèi)觀察到大量膀胱上皮細(xì)胞脫落[7]。FimH可通過下調(diào)核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)表達(dá)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]，獨(dú)立介導(dǎo)UPEC與膀胱上皮細(xì)胞的相互作用。膀胱上皮大量脫落有助于清除大量病原菌，但使底層相對(duì)不成熟的細(xì)胞暴露于充滿UPEC的環(huán)境，更易受感染[2]。

2 P型菌毛

急性腎盂腎炎多為泌尿道定植菌逆行至腎臟引起的感染，其中80%病原菌為UPEC，而UPEC P型菌毛的表達(dá)與急性腎盂腎炎密切相關(guān)[15]。P型菌毛由腎盂腎炎相關(guān)菌毛(pyelonephritis-associated pili，pap)基因簇編碼，菌株536和UT189基因組中各有1套pap基因操縱子編碼P型菌毛，而菌株CFT073基因組中有2套編碼P型菌毛的pap基因操縱子，分別位于不同的致病島(pathogenicity island, PAI)[3]。P型菌毛結(jié)構(gòu)與1型菌毛相似，頂部蛋白PapG為主要黏附相關(guān)因子，可識(shí)別P血型紅細(xì)胞和尿路上皮細(xì)胞膜表面含α-Gal(1-4)- β-Gal組分的糖苷脂[15]，引導(dǎo)UPEC與上述細(xì)胞黏附。這種黏附不為外源性甘露糖阻斷，P型菌毛能介導(dǎo)甘露糖抵抗的紅細(xì)胞凝集(mannose-resistant hemagglutination, MRHA)。

PapG有3種類型：PapGⅠ、PapGⅡ和PapGⅢ，與不同的同功受體(isoreceptor)結(jié)合。宿主各組織細(xì)胞所分布的PapG同功受體類型不同，決定不同類型PapG的不同組織向性。PapGⅠ主要與含神經(jīng)酰胺己三糖的糖脂受體GbO3結(jié)合，該受體在人尿路上皮細(xì)胞中表達(dá)豐富；PapGⅡ主要與紅細(xì)胞糖苷脂GbO4結(jié)合，該受體在人尿路上皮中也表達(dá)豐富；PapGⅢ則與Fosrssman抗原(豚鼠組織抗原)GbO5結(jié)合，該受體在犬尿路上皮中表達(dá)豐富，而在人尿路上皮中表達(dá)不多。臨床上，PapGⅡ與人急性腎盂腎炎和菌血癥相關(guān)；PapGⅢ則與人膀胱炎和貓犬生殖泌尿道感染相關(guān)；PapGⅠ很少見，臨床特性不甚了解[16]。

基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，80%腎盂腎炎、60%膀胱炎和無癥狀菌尿及20%正常人糞便和尿液標(biāo)本中分離的E.coli攜帶pap基因[17]，而從25例腎盂腎炎合并敗血癥患者血培養(yǎng)標(biāo)本中分離的E.coli100%含pap基因[18]。55例反復(fù)尿路感染患兒糞便中分離的E.coli均攜帶pap基因，其中53例(96%)中段尿分離的E.coli含pap基因[17]。另一研究顯示，年齡為5個(gè)月以上的兒童中，急性腎盂腎炎UPEC菌株papGII基因檢出率(42/46，91%)高于非急性腎盂腎炎UPEC菌株papGII基因檢出率(5/11，45%)[19]。

對(duì)pap基因在尿路感染過程中所起的具體作用，至今頗有爭(zhēng)議。用基因重組技術(shù)構(gòu)造表達(dá)或不表達(dá)pap的E.coli感染小鼠模型后發(fā)現(xiàn)，表達(dá)pap的菌株在腎臟中停留時(shí)間更長(zhǎng)，說明P型菌毛可幫助UPEC更好地在泌尿道特別是腎臟中定植[20]。但另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，pap野生型和pap等位基因缺失突變型E.coli菌株分別感染小鼠后，小鼠尿液、膀胱及腎臟中2種菌的菌落計(jì)數(shù)無顯著差異[21]。

3 S型和F1C型菌毛

UPEC表達(dá)的S型和F1C型菌毛基因具有同源性。S型菌毛可引起MRHA，F(xiàn)1C型菌毛卻不能引起MRHA。S型菌毛結(jié)構(gòu)與1型及P型菌毛基本相似，頂端SfaS亞基是主要黏附因子。與SfaS結(jié)合的受體主要存在于腎臟上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞[22]。S型菌毛可介導(dǎo)細(xì)菌在組織間播散，并可透過正常血-腦屏障，與E.coli引起的敗血癥、腦膜炎有關(guān)[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，膀胱表面上皮細(xì)胞存在該菌毛受體，S型菌毛可能在膀胱炎發(fā)生中起一定作用。原位雜交技術(shù)也發(fā)現(xiàn)，S型菌毛可黏附于人膀胱和腎臟上皮[24]。F1C型菌毛(foc)與S型菌毛(sfa)基因同源，但識(shí)別受體不同，主要結(jié)合遠(yuǎn)端腎小管和集合管上皮細(xì)胞膜糖脂上的β-GalNAc-(1-4)-β-Gal殘基。

臨床上，25%～30%的UPEC分離株有sfa基因表達(dá)[25]。用PCR技術(shù)檢測(cè)急性膀胱炎、急性腎盂腎炎患者尿液中分離的UPEC及正常人糞便中分離的E.coli黏附因子基因，發(fā)現(xiàn)sfa與foc兩者只存其一，UPEC中含sfa或foc比例(35%)顯著高于正常糞便標(biāo)本中的E.coli(11%)，而急性膀胱炎(33%)與急性腎盂腎炎(42%)尿液標(biāo)本中UPEC含sfa或foc比例無顯著差異[26]。從54份尿路感染犬的尿液和糞便標(biāo)本中分離E.coli，發(fā)現(xiàn)僅從糞便分離的E.coli含sfa基因比例為6%，尿液或尿液、糞便同時(shí)培養(yǎng)的E.coli含sfa基因比例為54%[16]。也有研究發(fā)現(xiàn)，引起腎盂腎炎UPEC菌株的sfa基因陽性率(35%)高于引起膀胱炎的菌株(7%)[27]。雖然這些研究提示S型菌毛與尿路感染有一定聯(lián)系，但具體機(jī)制尚不清楚。

4 Afa/Dr黏附因子家族

引起人類腹瀉的E.coli中有一型因具有彌散黏附特性而被命名為彌散黏附型E.coli(diffusely adheringE.coli, DAEC)，表達(dá)Afa/Dr黏附因子的DAEC又常與尿路感染(包括腎盂腎炎、膀胱炎和無癥狀菌尿)相關(guān)[28,29]。Afa/Dr黏附因子家族成員按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分3類：菌毛型(fimbrial)，包括Dr、F1845；無菌毛型(afimbrial)，有AfaE-Ⅰ、AfaE-Ⅱ、AfaE-Ⅲ、AfaE-Ⅴ、AfaE-Ⅶ和AfaE-Ⅷ；非菌毛型(nonfimbrial)，包括Dr-Ⅱ、Nfa-Ⅰ。編碼Afa/Dr黏附因子家族的基因在結(jié)構(gòu)和排列上均相似，A～D基因主要編碼輔助亞基，不同成員的該基因基本相同，而E基因編碼具有黏附特性的分子，因而存在一定差異[29]。其中C亞基對(duì)整個(gè)黏附結(jié)構(gòu)的組裝起重要作用[30]。Afa/Dr黏附因子有3種受體：Ⅳ型膠原、衰變加速因子(decay accelerating factor, DAF)及癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子家族(carcinoembryonic antigen-related cellular adhesion molecule, CEACAM)。不同黏附分子與3種受體的親和力各不相同。3種受體均在Afa/Dr DAEC致病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[29]。

流行病學(xué)研究表明，表達(dá)Dr黏附因子的E.coli引起尿路感染再次發(fā)作的可能性要比無Dr黏附因子表達(dá)的E.coli高2倍，提示Dr黏附因子可能與尿路感染復(fù)發(fā)或慢性尿路感染相關(guān)[31]。draE等位基因突變后，Dr黏附因子不能完整表達(dá)，從而不能與Ⅳ型膠原結(jié)合。用上述draE突變型E.coli反復(fù)感染小鼠，建立慢性腎盂腎炎模型，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌可被清除[32]，說明Dr黏附因子與Ⅳ型膠原結(jié)合幫助細(xì)菌在腎臟定植。同時(shí)，Dr黏附因子參與小鼠慢性腎盂腎炎時(shí)，不僅要與Ⅳ型膠原黏附，還需其他來源于宿主或細(xì)菌的因子參與對(duì)腎臟組織的破壞[33]。在相同小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，90%感染Dr黏附因子陽性E.coli的孕鼠早產(chǎn)，而感染Dr黏附因子陰性E.coli的孕鼠僅10%早產(chǎn)，原因可能與孕鼠DAF表達(dá)上升導(dǎo)致對(duì)Dr黏附因子陽性E.coli的敏感性提高有關(guān)[34]。但臨床UPEC菌株afa基因攜帶率并不很高(6%, 12/204)[35]。

DraE和AfaD黏附因子參與Afa/Dr DAEC侵入上皮細(xì)胞的過程。純化Dr菌毛并包被聚苯乙烯珠子，可觀察到肌動(dòng)蛋白在有Dr菌毛黏附處聚集，形成胞膜內(nèi)陷，最終將珠子吞入細(xì)胞[36]。draB、draC、draD和draE基因發(fā)生突變后，Dr黏附因子陽性E.coli不能進(jìn)入細(xì)胞，突變恢復(fù)后，可重獲內(nèi)侵能力[37]。Dr黏附因子陽性E.coli通過DAF引起α5β1整合素在細(xì)菌黏附處聚集，介導(dǎo)細(xì)菌入侵，該過程可被nocodazole阻斷，說明該過程有微管蛋白參與[38]。AfaEⅢ和AfaD也可介導(dǎo)細(xì)菌侵入細(xì)胞。

除上述主要黏附因子外，還有研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)UPEC有其他黏附因子表達(dá)，但作用不甚清楚?？偟恼f來，UPEC黏附因子主要幫助細(xì)菌在泌尿道上皮定植，侵入細(xì)胞內(nèi)以逃避清除，形成尿路感染反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌貯存庫；另外，介導(dǎo)宿主細(xì)胞的免疫反應(yīng)，參與炎癥過程。然而，除1型菌毛在尿路感染中的作用機(jī)制研究較清楚外，其他黏附因子的作用過程仍有很多不甚了解之處。對(duì)UPEC黏附因子作用的研究，有助于了解尿路感染反復(fù)發(fā)作的機(jī)制、研究清除病原菌的措施和開發(fā)尿路感染疫苗。

表1 UPEC 主要相關(guān)黏附因子Tab. 1 The major adhesins in uropathogenic Escherichia coli isolates

[1] Foxman B. Recurring urinary tract infection：incidence and risk factors [J]. Am J Public Health, 1990, 80(3): 331-333.

[2] Mulvey MA. Adhesion and entry of uropathogenic Escherichia coli [J]. Cell Microbiol, 2002, 4(5): 257-271.

[3] Wiles TJ, Kulesus RR, Mulvey MA. Origins and virulence mechanisms of uropathogenic Escherichia coli [J]. Exp Mol Pathol, 2008, 85(1): 11-19.

[4] Wright KJ, Hultgren SJ. Sticky fibers and uropathogenesis: bacterial adhesins in the urinary tract [J]. Future Microbiol, 2006, 1(1): 75-87.

[5] Wright KJ, Seed PC, Hultgren SJ. Development of intracellular bacterial communities of uropathogenic Escherichia coli depends on type 1 pili [J]. Cell Microbiol, 2007, 9(9): 2230-2241.

[6] Bahrani-Mougeot FK, Buckles EL, Lockatell CV, Hebel JR, Johnson DE, Tang CM, Donnenberg MS. Type 1 fimbriae and extracellular polysaccharides are preeminent uropathogenic Escherichia coli virulence determinants in the murine urinary tract [J]. Mol Microbiol, 2002, 45(4): 1079-1093.

[7] Mulvey MA, Lopez-Boado YS, Wilson CL, Roth R, Parks WC, Heuser J, Hultgren SJ. Induction and evasion of host defenses by type 1-piliated uropathogenic Escherichia coli [J]. Science, 1998, 282(5393): 1494-1497.

[8] Sokurenko EV, Courtney HS, Maslow J, Siitonen A, Hasty DL. Quantitative differences in adhesiveness of type-1 fimbriated Escherichia coli due to structural differences in fimH genes [J]. J Bacteriol, 1995, 177(13): 3680-3686.

[9] Eto DS, Jones TA, Sundsbak JL, Mulvey MA. Integrin-mediated host cell invasion by type 1-piliated uropathogenic Escherichia coli [J]. PLoS Pathog, 2007, 3(7): e100.

[10] Justice SS, Hung C, Theriot JA, Fletcher DA, Anderson GG, Footer MJ, Hultgren SJ. Differentiation and developmental pathways of uropathogenic Escherichia coli in urinary tract pathogenesis [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101(5): 1333-1338.

[11] Mysorekar IU, Hultgren SJ. Mechanisms of uropathogenic Escherichia coli persistence and eradication from the urinary tract [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103(38): 14170-14175.

[12] Wang MC, Tseng CC, Wu AB, Huang JJ, Sheu BS, Wu JJ. Different roles of host and bacterial factors in Escherichia coli extra-intestinal infections [J]. Clin Microbiol Infect, 2009, 15(4): 372-379.

[13] Schlager TA, Whittam TS, Hendley JO, Bhang JL, Wobbe CL, Stapleton A. Variation in frequency of the virulence factor gene in Escherichia coli clones colonizing the stools and urinary tracts of healthy prepubertal girls [J]. J Infect Dis, 2003, 188(7): 1059-1064.

[14] Klumpp DJ, Rycyk MT, Chen MC, Thumbikat PS. Sengupta S, Schaeffer AJ. Uropathogenic Escherichia coli induces extrinsic and intrinsic cascades to initiate urothelial apoptosis [J]. Infect Immun, 2006, 74(9): 5106-5113.

[15] Lane MC, Mobley HL. Role of P-fimbrial-mediated adherence in pyelonephritis and persistence of uropathogenic Escherichia coli (UPEC) in the mammalian kidney [J]. Kidney Int, 2007, 72(1): 19-25.

[16] Johnson JR, Kaster N, Kuskowski MA, Ling GV. Identification of urovirulence traits in Escherichia coli by comparison of urinary and rectal E.coli isolates from dogs with urinary tract infection [J]. J Clin Microbiol, 2003, 41(1): 337-345.

[17] Plos K, Connell H, Jodal U, Marklund BI, Marild S, Wettergren B, Svanborg C. Intestinal carriage of P fimbriated Escherichia coli and the susceptibility to urinary tract infection in young children [J]. J Infect Dis, 1995, 171(3): 625-631.

[18] Otto G, Sandberg T, Marklund BI, Ulleryd P, Svanborg C. Virulence factors and pap genotype in Escherichia coli isolates from women with acute pyelonephritis, with or without bacteremia [J]. Clin Infect Dis, 1993, 17(3): 448-456.

[19] Chiou YY, Chen MJ, Chiu NT, Lin CY, Tseng CC. Bacterial virulence factors are associated with occurrence of acute pyelonephritis but not renal scarring [J]. J Urol, 2010, 184(5): 2098-2102.

[20] Kisielius PV, Schwan WR, Amundsen SK, Duncan JL, Schaeffer AJ. In vivo expression and variation of Escherichia coli type 1 and P pili in the urine of adults with acute urinary tract infections [J]. Infect Immun, 1989, 57(6): 1656-1662.

[21] Mobley HL, Jarvis KG, Elwood JP, Whittle DI, Lockatell CV, Russell RG, Johnson DE, Donnenberg MS, Warren JW. Isogenic P-fimbrial deletion mutants of pyelonephritogenic Escherichia coli: the role of alpha-Gal(1-4)beta-Gal binding in virulence of a wild-type strain [J]. Mol Microbiol, 1993, 10(1): 143-155.

[22] Hanisch FG, Hacker J, Schroten H. Specificity of S fimbriae on recombinant Escherichia coli: preferential binding to gangliosides expressing NeuGc-alpha(2-3)Gal and NeuAc alpha(2-8)NeuAc [J]. Infect Immun, 1993, 61(5): 2108-2115.

[23] Wang Y, Wen ZG, Kim KS. Role of S fimbriae in Escherichia coli K1 binding to brain microvascular endothelial cells in vitro and penetration into the central nervous system in vivo [J]. Microb Pathog, 2004, 37(6): 287-293.

[24] Sakarya S, Ertem GT, Oncu S, Kocak I, Erol N, Oncu S. Escherichia coli bind to urinary bladder epithelium through nonspecific sialic acid mediated adherence [J]. FEMS Immunol Med Microbiol, 2003, 39(1): 45-50.

[25] Morin MD, Hopkins WJ. Identification of virulence genes in uropathogenic Escherichia coli by multiplex polymerase chain reaction and their association with infectivity in mice [J]. Urology, 2002, 60(3): 537-541.

[26] Mitsumori K, Terai A, Yamamoto S, Yoshida O. Identification of S, F1C and three PapG fimbrial adhesins in uropathogenic Escherichia coli by polymerase chain reaction [J]. FEMS Immunol Med Microbiol,1998, 21(4): 261-268.

[27] Eamghoraishi F, Farshad S, Kalani M. Relationship between O serotype and virulent genes in Escherichia coli causing urinary tract infections [J]. Iran J Kidney Dis, 2011, 5(4): 234-237.

[28] Daigle F, Harel J, Fairbrother JM, Lebel P. Expression and detection of pap-, sfa-, and afa-encoded fimbrial adhesin systems among uropathogenic Escherichia coli [J]. Can J Microbiol, 1994, 40(4): 286-291.

[29] Nowicki B, Selvarangan R, Nowicki S. Family of Escherichia coli Dr adhesins: decay-accelerating factor receptor recognition and invasiveness [J]. J Infect Dis, 2001, 183(Suppl 1):S24-S27.

[30] Zalewska-Piatek B, Kur M, Wilkanowicz S, Piatek R, Kur J. The DraC usher in Dr fimbriae biogenesis of uropathogenic E. coli Dr(+) strains [J]. Arch Microbiol, 2010, 192(5): 351-363.

[31] Foxman B, Zhang LX, Tallman P, Palin K, Rode C, Bloch C, Gillespie B, Marrs CF. Virulence characteristics of Escherichia coli causing first urinary tract infection predict risk of second infection [J]. J Infect Dis, 1995, 172(6): 1536-1541.

[32] Selvarangan R, Goluszko P, Singhal J, Carnoy C, Moseley S, Hudson B, Nowicki S, Nowicki B. Interaction of Dr adhesin with collagen type IV is a critical step in Escherichia coli renal persistence [J]. Infect Immun, 2004, 72(8): 4827-4835.

[33] Miettinen A, Westerlund B, Tarkkanen AM, T?rnroth T, Ljungberg P, Renkonen OV, Korhonen TK. Binding of bacterial adhesins to rat glomerular mesangium in vivo [J]. Kidney Int, 1993, 43(3): 592-600.

[34] Kaul AK, Khan S, MMartens MG, Crosson JT, Lupo VR, Kaul R. Experimental gestational pyelonephritis induces preterm births and low birth weights in C3H/HeJ mice [J]. Infect Immun, 1999, 67(11): 5958-5966.

[35] Oliveira FA, Paludo KS, Arend LN, Farah SM, Pedrosa FO, Souza EM, Surek M, Picheth G, Fadel-Picheth CM. Virulence characteristics and antimicrobial susceptibility of uropathogenic Escherichia coli strains [J]. Genet Mol Res, 2011, 10(4): 4114-4125.

[36] Goluszko P, Selvarangan R, Popov V, Pham T, Wen JW, Singhal J. Decay-accelerating factor and cytoskeleton redistribution pattern in HeLa cells infected with recombinant Escherichia coli strains expressing Dr family of adhesins [J]. Infect Immun, 1999, 67(8): 3989-3997.

[37] Goluszko P, Niesel D, Nowicki B, Selvarangan R, Nowicki S, Hart A, Pawelczyk E, Das M, Urvil P, Hasan R. Dr operon-associated invasiveness of Escherichia coli from pregnant patients with pyelonephritis [J]. Infect Immun, 2001, 69(7): 4678-4680.

[38] Kansau I, Berger C, Hospital M, Amsellem R, Nicolas V, Servin AL, Bernet-Camard MF. Zipper-like internalization of Dr-positive Escherichia coli by epithelial cells is preceded by an adhesin-induced mobilization of raft-associated molecules in the initial step of adhesion [J]. Infect Immun, 2004, 72(7): 3733-3742.