潘丹紅 管陽太

上海市浦東新區(qū)南匯中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201300

抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）是一組能多克隆免疫球蛋白，能與磷脂進(jìn)行特異性結(jié)合，是一種自身抗體，為抗磷脂抗體（anti-phospholipid antibody，APA）的一種，也是抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）的標(biāo)志性抗體[1-2]，其靶抗原主要是帶負(fù)電荷的心磷脂，該心磷脂以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜為主，與多種自身免疫性疾病有關(guān)。隨著研究的深入，越來越多的資料顯示ACA與腦梗死關(guān)系密切，現(xiàn)綜述如下：

1 ACA的發(fā)現(xiàn)史

1906年Wassermann在實(shí)驗(yàn)中首次描述ACA，隨后可在些感染性疾病和自身免疫性疾病可檢測到該抗體，并引起一系列系統(tǒng)受累的癥狀如習(xí)慣性流產(chǎn)，血小板減少和動靜脈血栓形成等癥狀[3-4]，其被學(xué)者們廣泛關(guān)注。1983年Harris等用固相放免法檢出ACA，并將其分為IgG、IgM或IgG/IgM型，以IgG的含量最多，其結(jié)合位點(diǎn)為細(xì)胞膜上的磷脂質(zhì)成分，主要由心磷脂、磷脂酸和磷脂酰絲氨酸等物質(zhì)，其抗原主要成分為與磷脂結(jié)合的凝血酶原，在體外能明顯凝血時(shí)間延長，延長凝血時(shí)間的原因可能與磷脂依賴的凝血功能有關(guān)。同時(shí)部分ACA具有明顯的抗心磷脂活性，主要為磷脂結(jié)合蛋白，同樣具有引起凝血時(shí)間延長的作用，為抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（β2glycoproteinⅠ，β2GPⅠ）自身抗體的一種。

2 影響ACA產(chǎn)生的因素

當(dāng)機(jī)體在致病因素的作用下，導(dǎo)致病因素中下列因素最為常見胞損傷，細(xì)胞膜的膜磷脂成分被暴露后，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身免疫性抗體即產(chǎn)生了ACA。而在ACA的產(chǎn)生與多種因素有關(guān)[5-7]：①自身免疫相關(guān)的疾?。喝顼L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，口眼干燥綜合征和硬皮病等；②病毒的感染：常見的病毒有腺病毒，風(fēng)疹病毒和水痘病毒等；③其他疾?。喝缪ㄐ约膊〉?。除上述疾病外，在反復(fù)流產(chǎn)和腦梗死中常常能檢測出，其對臨床指導(dǎo)具有重要意義。

3 ACA與腦梗死的關(guān)系

在無自身免疫性疾病的腦梗死患者中，其血清中檢測ACA陽性，并隨著病情變化而變化，提示ACA與缺血性腦血管病有關(guān)。IgG型ACA在急性非出血性腦卒中患者中的流行病學(xué)研究表明，ACA在急性腦梗死患者中明顯升高，且在發(fā)作前已升高，ACA可能參與了腦梗死的過程[8]。

3.1 ACA與血栓形成的關(guān)系

ACA導(dǎo)致凝血功能紊亂，促進(jìn)機(jī)體的血栓形成，可能與以下幾種機(jī)制有關(guān)：①與內(nèi)皮細(xì)胞表面具有交叉反應(yīng)的抗體，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞被激活，使機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1，選擇素E和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1，促使導(dǎo)致血小板黏附，導(dǎo)致血栓形成；對內(nèi)皮細(xì)胞干擾導(dǎo)致花生四烯酸和前列環(huán)素干擾內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放導(dǎo)致血栓的形成。②作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使纖溶系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致纖溶活性降低，使血栓傾向增加。受損的內(nèi)皮細(xì)胞使血小板被激活，使小板黏附，聚集和因子Ⅻ活化，促使血栓形成；③對細(xì)胞膜磷脂破壞為非對稱性，導(dǎo)致細(xì)胞膜的穩(wěn)定性改變，促使血栓形成；④蛋白酶類凝血抑制機(jī)制，主要通過蛋白C和S通路的抑制，使凝血功能發(fā)生紊亂，促進(jìn)血栓的形成；⑤導(dǎo)致患者的體內(nèi)出現(xiàn)假性血友病因子，最終導(dǎo)致凝血功能的紊亂；⑥與位于血小板膜上的膜蛋白發(fā)生反應(yīng)，和通過Fc受體間接破壞血小板，使血小板減少。此外β2GPⅠ可以與血小板膜表面的載脂蛋白E受體2結(jié)合，影響花生四烯酸的合成，促使血栓素A2增多，介導(dǎo)血栓的形成。

3.2 ACA與腦梗死的病灶關(guān)系

有研究表明多灶性腦梗死患者的ACA水平顯著高于單發(fā)腦梗死患者。ACA陽性率，多灶性較單發(fā)性腦梗死患者更高[9]，ACA多發(fā)灶患者的常被發(fā)現(xiàn)累及的多為不同血管供血區(qū)的腦組織，并且發(fā)現(xiàn)ACA陽性的腦梗死的患者，其再發(fā)生腦梗死的幾率大為增加，故為臨床提供治療的參考指標(biāo)。

3.3 ACA與腦梗死的非軀體運(yùn)動功能障礙的關(guān)系

在腦梗死患者中，認(rèn)識功能缺損程度與頭顱MRI病變程度相一致，而ACA水平與認(rèn)知損害程度相關(guān)，并且比MRI出現(xiàn)更早，故ACA與癡呆及認(rèn)知功能障礙相關(guān)。多發(fā)性腦梗死伴癡呆患者較非癡呆患者的血清ACA陽性率明顯增高，同樣腦梗死伴抑郁患者的ACA陽性率明顯高于非抑郁患者[10-11]，故ACA與患者的認(rèn)識功能障礙有一定的關(guān)系。

3.4 ACA與腦梗死復(fù)發(fā)的關(guān)系

現(xiàn)已經(jīng)被臨床證實(shí)，ACA對腦梗死的患者的遠(yuǎn)期預(yù)后具有一定的聯(lián)系，陽性ACA腦梗死的患者再發(fā)生腦梗死的幾率明顯較陰性的患者明顯增高，并且隨著隨訪時(shí)間的延長其發(fā)生率逐漸上升，其神經(jīng)功能的損害程度也逐漸升高[12]。有研究表明ACA抗體滴度>40 GPL時(shí)，預(yù)示患者在短期內(nèi)會有新的血栓形成事件，其再發(fā)率與死亡率均較對照組明顯增高[13-14]。ACA陽性患者血栓發(fā)生率高，隨著病情改善，腦梗死患者ACA陰轉(zhuǎn)率也明顯增高，說明ACA與腦梗死的轉(zhuǎn)歸也密切相關(guān)[15]，故認(rèn)為ACA為腦梗死患者預(yù)后的很重要指標(biāo)。

3.5 ACA與腦梗死的治療

對于腦梗死的患者，若ACA檢測陽性，學(xué)者們建議行抗凝治療，對于ACA陰性的患者是否予以提前抗凝干預(yù)仍存在爭議。對于ACA陽性的腦梗死患者學(xué)者們采用建議采用針對性治療，如腎上腺皮質(zhì)激素治療，祛聚治療和γ-球蛋白療法等[16-17]，但所有的治療的療效尚需進(jìn)一步確定，可能與ACA雖然是參與了腦梗死患者的發(fā)病過程，但ACA對腦梗死的患者的發(fā)病作用，并非為獨(dú)立因素，可能與多種危險(xiǎn)因素共同參與的結(jié)果，并且各因素之間相互影響，相互協(xié)同，故對其他因素進(jìn)行共同干預(yù)可能是治療腦梗死患者的重要治療方式。

4 ACA與腦梗死危險(xiǎn)因素的關(guān)系

ACA是否是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，國內(nèi)外學(xué)者觀點(diǎn)不一，ACA滴度>40 GPL是認(rèn)為是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-14]。而另一些學(xué)者認(rèn)為ACA與腦梗死密切相關(guān)單不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素ACA是否是形成腦梗死的獨(dú)立因素[18]，但ACA與腦梗死的預(yù)后具有明顯的相關(guān)性，已經(jīng)被廣泛的證實(shí)。

4.1 ACA與發(fā)病年齡性別的關(guān)系

青壯年腦梗死患者ACA陽性較高，促使凝血機(jī)制發(fā)生紊亂，如蛋白S或蛋白C缺乏，纖溶酶原活性降低等，故對于青年患者出現(xiàn)不明原因的腦梗死，短暫的腦缺血發(fā)作和不明原因的動靜脈血栓形成等，應(yīng)予以常規(guī)行ACA檢查，予以明確診斷[19-20]。有研究對ACA陽性的腦梗死患者進(jìn)行研究表明，女性多于男性，陽性的患者更易患心臟病，血液系疾病和神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥的發(fā)生，且除去其他危險(xiǎn)因素，女性患者的復(fù)發(fā)率較男性患者更易發(fā)生[19]。

4.2 ACA與糖尿病的關(guān)系

糖尿病患者本身具有嚴(yán)重的糖代謝障礙和脂質(zhì)代謝紊亂，促使機(jī)體發(fā)生氧代謝嚴(yán)重紊亂，產(chǎn)生大量的氧自由基，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活血小板，產(chǎn)生大量的ACA。而大量的ACA又影響凝血功能和纖溶系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素（PGI2），血栓調(diào)節(jié)素，蛋白質(zhì)C、S系統(tǒng)和纖維蛋白溶解酶原激活劑發(fā)生紊亂，抑制凝血酶Ⅲ的活性。另一條途徑是內(nèi)皮細(xì)胞損害，導(dǎo)致血小板的激活，導(dǎo)致纖維蛋白原在血管內(nèi)皮附壁，導(dǎo)致附壁血栓的形成[21]，從而參與腦梗死的發(fā)生。

4.3 ACA與高血壓病的關(guān)系

高血壓病發(fā)生時(shí)，由于動靜脈內(nèi)的壓力過大，大致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，一方面內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致膜磷脂的暴露，誘導(dǎo)ACA的發(fā)生，而ACA反之加重內(nèi)皮的損傷，β2GPⅠ的功能受抑制，導(dǎo)致附壁血栓和動脈硬化的形成[19]；另一方面，高血壓引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2，引起大小血管收縮，引起惡性循環(huán)，導(dǎo)致血壓升高。

4.4 ACA與吸煙的關(guān)系

吸煙者的ACA較不吸煙者顯著增高，其機(jī)制[22]可能為：①吸煙可引起低密度脂蛋白的氧化易感性，導(dǎo)致體內(nèi)的氧化產(chǎn)物增高，氧自由基增多，使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致ACA的增多。②氧自由基大量增加，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而誘發(fā)ACA產(chǎn)生。③使超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧物酶（GSH-PX）的合成降低，同時(shí)可導(dǎo)致SOD和GSH-PX活性降低，從而導(dǎo)致氧自由基在體內(nèi)大量積聚，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促使血清ACA含量的增加。當(dāng)然血清ACA水平的增加，可以抑制PGI2產(chǎn)生，導(dǎo)致血管收縮，促進(jìn)血栓的形成。

4.5 ACA 與患者血脂的關(guān)系

腦梗死患者的ACA水平升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)了一步促使ACA水平的升高，同時(shí)β2GPⅠ與磷脂的復(fù)合物結(jié)合后，導(dǎo)致機(jī)體對三酰甘油的清除明顯降低，導(dǎo)致高甘油三酯血癥[23-24]，同時(shí)由于機(jī)體血脂的增高，機(jī)體氧化脂質(zhì)產(chǎn)生大量的氧化自由基和氧化產(chǎn)物，導(dǎo)致內(nèi)源性凝血系統(tǒng)紊亂和血小板的激活，促進(jìn)附壁血栓的形成引起腦血管發(fā)生意外和腦梗死的發(fā)生。

4.6 ACA與纖維蛋白原的關(guān)系

血漿纖維蛋白原的水平與腦梗死的發(fā)生發(fā)展具有一定的聯(lián)系，并且發(fā)現(xiàn)ACA水平與纖維蛋白原水平呈正相關(guān)，可能與ACA干擾凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致患者處于高凝狀態(tài)，促使纖維蛋白原增高，同時(shí)ACA對血管內(nèi)皮具有一定的損傷作用，導(dǎo)致血小板激活，血小板和纖維蛋白原附壁，導(dǎo)致血栓的形成。

4.7 ACA與腫瘤壞死因子的關(guān)系

腫瘤壞死因子與腦梗死的發(fā)生發(fā)展和復(fù)發(fā)均有一定的聯(lián)系，與ACA一樣均為腦梗死發(fā)生的影響因素之一，并且發(fā)現(xiàn)ACA水平與腫瘤壞死因子呈正相關(guān)，而ACA促進(jìn)腦梗死的發(fā)生，其發(fā)生過程中產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子，導(dǎo)致腫瘤壞死因子的產(chǎn)生。兩者水平在腦梗死的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后均具有重要影響，故對ACA水平的降低，不僅可以阻斷炎癥因子的產(chǎn)生，包括降低機(jī)體腫瘤壞死因子的水平，同樣能促進(jìn)腦梗死的患者愈合和降低其復(fù)發(fā)率。

綜上所述，ACA參與了腦梗死的過程，其引起凝血功能障礙，促使血小板的激活，參與了腦梗死高危因素的每個(gè)過程，對ACA研究的進(jìn)一步深入研究，為干預(yù)在抗心磷脂抗體引起血栓形成，并檢測在發(fā)病過程中ACA的水平，并予以針對性治療或者預(yù)防性治療，這樣對預(yù)防復(fù)發(fā)、估計(jì)預(yù)后都具有積極意義。

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