林春蓮

來曲唑促排卵的研究進展

林春蓮

近年研究表明，來曲唑可有效用于促排卵。該藥通過抑制芳香酶的活性，阻斷雄烯二酮及睪酮向雌激素的轉(zhuǎn)化，從而影響了雌激素的生物合成，降低體內(nèi)雌激素水平。來曲唑半衰期短、促排卵效果好，對子宮內(nèi)膜、宮頸黏液影響小，對胎兒無明顯致畸作用。在輔助生育方面有很好的應(yīng)用前景。

來曲唑;促排卵;芳香化酶抑制劑

來曲唑(LE)是第三代芳香化酶抑制劑，可促進卵泡的發(fā)育以及排卵，具高親和力、副作用小、半衰期短、強效等特點，被廣泛用于雌激素依賴性疾病。從1999年首次將LE用于不育婦女的促排卵治療以來，大量文獻報道其在促排卵方面具有一定優(yōu)勢［1］，有望取代克羅米酚成為新的一線促排卵藥物。

1 促排卵作用機制

來曲唑誘導(dǎo)排卵機制目前尚不清楚明了，大多認(rèn)為可能有中樞性和外周性兩種機制。中樞性：芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶的活性，減少了雌激素的生物合成，降低了血清雌激素水平，通過負(fù)反饋作用，促使垂體分泌卵泡刺激素(FSH)增多，刺激卵泡發(fā)育。外周性：卵巢內(nèi)雄激素水平增高可以促進卵泡FSH受體的表達，使卵泡對FSH的敏感性增強。另外，卵巢內(nèi)雄激素水平增高還可以促進胰島素樣生長因子(IGF-1)的分泌，IGF-1會與FSH產(chǎn)生協(xié)同作用，促進卵泡生長發(fā)育。在哺乳動物體內(nèi)，睪酮(T)可以增強卵泡內(nèi)FSH受體的表達，促進卵泡早期發(fā)育，促進排卵。

2 來曲唑促排卵的特點及臨床應(yīng)用

2.1 對子宮內(nèi)膜及宮頸粘液影響

LE作為芳香化酶抑制劑，可以降低機體雌激素水平，具有不拮抗雌激素的作用，因而不減少體內(nèi)ER的數(shù)目，對雌激素的靶器官不會產(chǎn)生不良的影響。同時半衰期較短，停藥后可以迅速恢復(fù)雌激素的分泌，并作用于生殖系統(tǒng)各組織，使宮頸黏液性狀良好，有利于精子穿行，在卵泡發(fā)育晚期，子宮內(nèi)膜充分生長、發(fā)育正常，為胚胎種植創(chuàng)造良好的條件。對使用LE促排卵周期與自然周期的研究發(fā)現(xiàn)，兩者的內(nèi)膜厚度相比較無差別，但使用LE促排卵周期的子宮內(nèi)膜表面出現(xiàn)了更為豐富的吞飲泡［2］。在研究不同用藥方案治療不明原因引起不育的效果比較中發(fā)現(xiàn)，來曲唑用藥劑量少，在對宮頸粘液及子宮內(nèi)膜的不利影響方面明顯優(yōu)于枸櫞酸氯米芬(CC)。LE能明顯改善宮頸粘液評分，優(yōu)勢卵泡分泌產(chǎn)生的雌激素可以順利通過宮頸及子宮內(nèi)膜。使用來曲唑組有排卵者子宮動脈血流阻力明顯降低，流速增高明顯，圍排卵期和黃體中期子宮供血豐富，從而保證了子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育，為胚胎的著床提供適宜的環(huán)境。

2.2 促排卵效果

由于LE的半衰期短，且不消耗子宮內(nèi)膜雌激素受體，故中樞反饋機制是健全的。當(dāng)卵泡發(fā)育啟動后，對下丘腦-垂體的負(fù)反饋起作用，抑制卵泡刺激素的釋放，進而導(dǎo)致小卵泡的閉鎖。因此在大多數(shù)情況下，LE僅選擇一個優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟并排卵，從而有效地避免了多胎妊娠及OHSS的發(fā)生。

Cortinez等［2］對使用LE促排卵周期和自然周期進行對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的排卵數(shù)目和成熟卵泡直徑明顯大于后者。在控制性超促排卵加人工授精(IUI)中聯(lián)合使用LE，成熟卵泡數(shù)目增多，但明顯地減少周期所需的FSH劑量。國內(nèi)對LE和CC的促排卵效果進行研究，結(jié)果顯示，二者的妊娠率差異不顯著，但是hCG注射日的子宮內(nèi)膜厚度，使用LE的優(yōu)于CC［1］。李曉丹等［3］使用LE和hMG對 CC抵抗的患者進行促排卵研究，結(jié)果顯示，前者單個優(yōu)勢卵泡的發(fā)生率明顯高于后者，其成熟卵泡數(shù)顯著低于后者，在hCG注射日兩者的子宮內(nèi)膜的厚度、血清E2、T水平均無明顯差異。LE用于促排卵治療可以促使單個卵泡發(fā)育，并且妊娠率高，大大降低了發(fā)生流產(chǎn)、多胎妊娠及異位妊娠的機率。

3 LE的生殖及胚胎毒性

第三代芳香化酶抑制劑LE促排卵作用較為溫和，其生殖及胚胎毒性在動物試驗有相關(guān)的報道，但是對人類的影響尚未有明確的報道。Bhatnagar等［4］研究顯示：在成年大鼠中，LE會使大鼠的卵巢周期受到嚴(yán)重的破壞、血清E2水平下降，同時，LE能夠使大鼠子宮重量呈現(xiàn)劑量依賴性地減輕。而未成年大鼠中，LE可有效地抑制因雄烯二酮誘導(dǎo)的子宮肥大。這些結(jié)果表明LE對芳香化酶的高效性和高選擇性，可使雌激素水平明顯降低。從孕6～17 d，每天給予不同劑量LE，結(jié)果顯示孕鼠口服LE劑量大于0.003 mg/kg會導(dǎo)致胎鼠的畸形，并對母鼠產(chǎn)生毒性作用［5］。因此，使用LE可能會影響胎仔的發(fā)育、增加畸形發(fā)生率以及孕鼠的妊娠結(jié)局。Gerardin等［6］發(fā)現(xiàn)對孕21～22 d的孕鼠每日給予來曲唑1 mg/kg，其雄性胎鼠體型、睪丸體積重量及睪丸下降時間與正常的相比均正常，但是其精子數(shù)量減少，與雌鼠交配率下降，達到了24%。Forman等［7］比較了自然周期、CC治療周期和LE治療周期分娩的嬰兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LE與自然周期分娩的胎兒平均體重?zé)o明顯差異，但LE組和自然周期的胎兒平均身長、平均體重均比CC組的高，CC組和LE組在孕齡與先天畸形率方面均無顯著差異。上述研究結(jié)果表明，孕期應(yīng)用LE可能增加胎兒畸形率，影響胚胎生長發(fā)育，孕期應(yīng)盡量避免使用LE。由于LE試用于促排卵治療時間尚短，目前尚無該藥的生殖/遺傳的流行病學(xué)資料;根據(jù)上述資料可以初步認(rèn)為：卵泡早期短期應(yīng)用LE促排卵治療應(yīng)該不會影響胚胎生長發(fā)育，不會增加胎兒的畸形率。

4 應(yīng)用前景

第3代高選擇性芳香化酶抑制劑來曲唑是輔助生育中應(yīng)用的新藥。研究表明，在臨床工作中應(yīng)用來曲唑誘導(dǎo)排卵已經(jīng)取得一定的療效。LE在降低OHSS發(fā)生、增加妊娠率方面比CC和其他促排卵藥物有一定優(yōu)勢。隨著芳香化酶抑制劑來曲唑在促排卵中地位日益顯著，以及基礎(chǔ)和臨床研究的進一步深入，來曲唑的應(yīng)用前景會更加廣闊。

［1］耿薔，全松，郭遂群，等.來曲唑等4種促排卵藥物用于宮腔內(nèi)人工授精的療效.比較實用婦產(chǎn)科雜志，2011，27(3)：187-190.

［2］Cortinez A，Carvalho ID，Vantman D，et al.Hormonal profile andendometrial morphology in letrozole-controlled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients.Fertil Steril，2005，83(1)：110-115.

［3］李曉丹，田玉燕，徐素欣，等.來曲唑用于多囊卵巢綜合征促排卵療效觀察.中國婦幼保健，2008，23(17)：2365-2366.

［4］Bhatnagar AS，Hausler A，Schieweck K，et al.Highly selective inhibition of estrogen biosynthesis by CGS 20267，a new non-steroidal aromatase inhibitor.J Steroid Biochem Mol Biol，1990，37(6)：1021-1027.

［5］Fontana PG，Leclerc JM.Contraindication of femara(letrozole)in premenopausal women.Health Canada，2005，11(17)：1-3.

［6］Gerardin DC，Pereira OC.Reproductive changes in male rats treated perinatally with an aromatase inhibitor.Pharmacol Biochem Behav，2002，71(1-2)：301-305.

［7］Forman R，Gill S，Moretti M，et al.Fetal safety of letrozole and clomiphene citrate for ovulation induction.J Obstet Gynaecol Can，2007，29(8)：668-671.

欽州市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃(項目編號：20114203)

535000 欽州市婦幼保健院生殖中心