王茹稼，沈麗蓉

(1.臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心＜集團(tuán)＞中心醫(yī)院藥劑科，浙江 臺(tái)州 318001;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310016)

伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶(FOLFIRI)現(xiàn)廣泛用于晚期結(jié)直腸癌治療，不良反應(yīng)不可避免，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心嘔吐、腹瀉以及骨髓抑制[1]。臨床藥師在用藥過(guò)程中加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并提出處理方法。筆者通過(guò)對(duì)1例伊立替康聯(lián)合化學(xué)治療致遲發(fā)性腹瀉伴骨髓抑制患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析，旨在為臨床提供參考。

1 病例概況

患者，女性，44歲，2011年4月6日因“結(jié)腸癌術(shù)后10月，發(fā)現(xiàn)盆腔占位10余天”，為進(jìn)一步治療入院。入院體格檢查，體溫36.7℃，脈搏93次/min，呼吸為20次/min，血壓為111/75mmHg。神清，口唇無(wú)紫紺，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺無(wú)特殊。腹平軟，腹正中、左下腹分別可見(jiàn)長(zhǎng)約30×5 cm的手術(shù)疤痕，全腹未及明顯壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢無(wú)水腫。雙側(cè)Babinski征陰性。輔助檢查示血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.5×109/L，血紅蛋白 117 g/L，血小板計(jì)數(shù) 137×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.1×109/L;小便常規(guī)隱血(++);肝、腎功能，大便常規(guī)，凝血功能、腫瘤標(biāo)志物無(wú)明顯異常。婦科B超示“左附件區(qū)囊性包塊，轉(zhuǎn)移灶待排;右附件區(qū)囊實(shí)性包塊，性質(zhì)待定”。右肩關(guān)節(jié)增強(qiáng)磁共振示“右側(cè)肱骨頭不規(guī)則片狀異常信號(hào)，形態(tài)表現(xiàn)并非典型的轉(zhuǎn)移征象，但不能完全除外，建議隨訪”。骨放射性核素掃描示“右肩放射性濃聚”。

2 治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善相關(guān)檢查，明確診斷為乙狀結(jié)腸癌術(shù)后，盆腔、骨轉(zhuǎn)移。該患者結(jié)腸癌術(shù)后，已行奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(FOLFOX6)方案治療6次，因病情進(jìn)展，于2011年4月21日改為FOLFIRI方案治療，具體為“伊立替康270 mg，第1天+亞葉酸鈣0.3 g第1天-第2天+氟尿嘧啶0.6 g，第1天-第2天+氟尿嘧啶1.8 g，微泵維持44 h”即第1天先用伊立替康270 mg，后靜脈注射0.3 g亞葉酸鈣，接著靜脈注射0.6 g氟尿嘧啶，然后將氟尿嘧啶微泵維持;第2天，當(dāng)微泵維持22 h時(shí)，關(guān)閉泵，再先后靜脈注射0.3 g亞葉酸鈣及0.6 g氟尿嘧啶，然后再打開(kāi)微泵，總共微泵維持的時(shí)間為44 h，微泵里是1.8 g氟尿嘧啶及生理鹽水?；颊呋瘜W(xué)治療后第5天，出現(xiàn)腹瀉，但次數(shù)只有1次，此后幾日癥狀如前，都未予重視?；瘜W(xué)治療后第8天，患者突然開(kāi)始解水樣便，次數(shù)增多，晨起解大便4～5次，予洛哌丁胺首劑4 mg(2片)口服，后每2 h口服洛哌丁胺2 mg，并輔以補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持治療?；瘜W(xué)治療后第10天，患者腹瀉癥狀緩解，予停用洛哌丁胺?；熀蟮牡?1天，患者再次出現(xiàn)腹瀉，解水樣便，予口服洛哌丁胺2 mg，加用小檗堿片、蒙脫石散和雙歧三聯(lián)活菌膠囊止瀉對(duì)癥治療。至2011年5月8日，患者大便次數(shù)正常，維持在1次/d。另外，在化學(xué)治療的第14天，患者出現(xiàn)Ⅲ度白細(xì)胞減少，予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子200μg皮下注射1次/d×3 d。2011年5月9日，復(fù)查血常規(guī)可，患者生命體征平穩(wěn)，無(wú)明顯不適，出院。

2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)

2.2.1 遲發(fā)性腹瀉

患者在使用伊立替康第5天后即出現(xiàn)腹瀉，癥狀較輕，患者未予重視，也未通知醫(yī)生及藥師。到化學(xué)治療后第8天，患者腹瀉癥狀加重，臨床藥師查閱了相關(guān)資料，及時(shí)與醫(yī)生溝通，考慮是伊立替康引起的遲發(fā)性腹瀉。

伊立替康是半合成的喜樹(shù)堿衍生物，為細(xì)胞周期特異性藥物，在大多數(shù)組織中被羧酸酯酶代謝為活性代謝產(chǎn)物。伊立替康及其活性代謝產(chǎn)物能特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，阻斷DNA的復(fù)制從而達(dá)到抗腫瘤活性[2]。遲發(fā)性腹瀉多發(fā)生于給藥后24 h，出現(xiàn)第1次稀便的中位時(shí)間為輸注伊立替康后第5天。臨床研究表明，20% ～40%的患者接受伊立替康治療可出現(xiàn)3～4度腹瀉，甚至致化學(xué)治療方案提前中止[3-4]。

伊立替康導(dǎo)致遲發(fā)性腹瀉的機(jī)制還不是很明確，第1種機(jī)制認(rèn)為是由伊立替康的活性代謝產(chǎn)物對(duì)腸黏膜的直接組織損傷引起;第2種機(jī)制認(rèn)為是伊立替康可導(dǎo)致明顯的腸黏膜損傷，包括腸壁的增厚、出血、水腫、隱窩數(shù)量減以少及偽膜物質(zhì)的生成;另外一種機(jī)制認(rèn)為伊立替康增加了大鼠結(jié)腸環(huán)氧合酶-2的表達(dá)，從而增加了腸黏膜和平滑肌細(xì)胞對(duì)前列腺素E2的分泌[5]。另外也有研究表明，伊立替康導(dǎo)致了血栓素A2的生成增加，從而導(dǎo)致結(jié)腸氯離子分泌增加而失水，而前列腺素E2和血栓素A2導(dǎo)致的結(jié)腸黏膜二次損傷引起了遲發(fā)性腹瀉[6]。

對(duì)于遲發(fā)性腹瀉的治療，傳統(tǒng)的止瀉藥往往無(wú)效，原則上應(yīng)對(duì)癥治療，主要是及時(shí)補(bǔ)充體內(nèi)丟失的液體和電解質(zhì)，并盡早口服洛哌丁胺，必要時(shí)加用生長(zhǎng)抑素。特別要注意洛哌丁胺的用法[7]:首次服用4 mg，然后每2 h服藥2 mg，這種治療需持續(xù)到最后1次稀便結(jié)束后12 h。洛哌丁胺不能用于預(yù)防治療，并且不得連續(xù)用藥超過(guò)48 h。若腹瀉持續(xù)48 h，應(yīng)停用洛哌丁胺，改用其他治療腹瀉的藥物，并開(kāi)始預(yù)防性口服廣譜抗菌藥物，同時(shí)接受胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持，保持水、電解質(zhì)及酸堿平衡。本患者第1次腹瀉應(yīng)用洛哌丁胺后癥狀明顯改善，但停藥后腹瀉加重，癥狀反復(fù)，予洛哌丁胺加用小檗堿片、蒙脫石散以及雙歧三聯(lián)活菌膠囊止瀉對(duì)癥治療后，癥狀明顯改善。

2.2.2 骨髓抑制

中性粒細(xì)胞減少是伊立替康的劑量限制性毒性之一，而氟尿嘧啶也較常引起白細(xì)胞減少。李利亞等[8]報(bào)道，伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣治療晚期結(jié)直腸癌患者32例中，中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為81.3%，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少為25%。因此在化學(xué)治療時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血象。當(dāng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥(4級(jí))、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥3～4級(jí)、發(fā)熱2～4級(jí))、血小板減少癥和白細(xì)胞減少癥(4級(jí))時(shí)，伊立替康和(或)5-氟尿嘧啶的劑量應(yīng)減少15% ～20%[9]，并且要等中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于1.5×109/L時(shí)，方可恢復(fù)伊立替康化學(xué)治療。

該患者伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶化學(xué)治療后，2011年5月4日查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.5×109/L，血紅蛋白89 g/L，血小板計(jì)數(shù)70×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0×109/L。予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞，2011年5月9日查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.1×109/L，血紅蛋白98 g/L，血小板計(jì)數(shù)79×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.0×109/L。

3 討論

該患者第1次使用伊立替康抗腫瘤藥物，發(fā)生了嚴(yán)重的腹瀉伴Ⅲ度白細(xì)胞減少，及時(shí)予止瀉、升白細(xì)胞對(duì)癥治療，患者癥狀改善?？紤]到患者該次腹瀉及骨髓抑制比較嚴(yán)重，建議下次化學(xué)治療方案可改為奧沙利鉑卡培他濱。伊立替康聯(lián)合化學(xué)治療引起的遲發(fā)性腹瀉，如處理不當(dāng)會(huì)引起死亡[10]。因此臨床在使用該藥時(shí)一定要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，及早發(fā)現(xiàn)，更要重視對(duì)患者及其家屬的教育，因?yàn)橹挥谢颊卟拍茏钕雀兄Y狀，以利把握好用藥時(shí)間，降低對(duì)患者的損傷，保證用藥安全有效。

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