陳 菊 張 紅 邱 平

1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南長沙 410008；2.海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院，海南?？?570208

1 病例簡介

60 歲，男性患者。 因“多飲18年，浮腫3年，少尿2 d”入院?；颊?8年前因多尿多飲多食及消瘦癥狀，檢查PG10.2 mmol/L。診斷“2 型糖尿病”。 早期口服降糖藥治療，3年前換用胰島素治療，長期血糖控制差。3年前開始反復(fù)出現(xiàn)雙下肢凹陷性浮腫，伴有四肢末端手套襪套樣發(fā)麻及針刺感。1年前查有中度貧血（80g/L）、大量蛋白尿（4 220 mg/d）、低蛋白血癥（sALB22.5 g/L），血肌酐在(186～245)mmol/L 之間，雙腎大小正常；糖尿病六項：PG 12.18 mmol/L,INS122.9 mIU/L,C-P1.5ng/ml,INS-Ab1.5%,GAD0.18U/mL，HbA1c6.1%，提示外源性高胰島素血癥（C-肽正常）。 經(jīng)積極治療好轉(zhuǎn)出院，但浮腫反復(fù)。 2d 前浮腫加重，伴有尿量減少、惡心嘔吐、食欲不振及活動后氣促。既往有高血壓病10+年，長期血壓控制差。 入院 查 體：T36.5℃，P89 次/min，R24 次/min，Bp130/80mmHg，貧血貌，雙中下肺呼吸音消失，兩肺未聞及干濕性羅音；心界向左下擴(kuò)大，心率78 次/min，律齊，無雜音；腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，腹水征陽性，腸鳴音正常。雙腎區(qū)無叩痛；雙下肢中度凹陷性浮腫。 輔助檢查：血常規(guī)：WBC10.12×109/L，RBC2.10×1012/L,HGB59 g/L, NEUT%78.64%；尿蛋白3+；大便潛血陰性；生化：血肌酐739 umol/L, eGFR6.12 mL/min, sALB25 g/L；心電圖示竇速；肺部CT 掃描：雙側(cè)胸腔積液并雙下肺壓迫性不張，心包積液；泌尿系B 超：雙腎大小正常、血供減少、血流阻力增高；心臟彩超：左心增大，室間隔稍增厚，左室壁運動欠協(xié)調(diào)，少量心包積液，EF69%。 診斷：①2 型糖尿病 糖尿病腎病Ⅴ期 慢性腎臟病5期。②高血壓病3 級 極高危 高血壓性心臟病 左心室擴(kuò)大 心功能Ⅲ級。 入院后前6d 血糖在7.6～25.5 mmol/L，第7 天開始反復(fù)于早餐前出現(xiàn)低血糖，波動在2.4～4.9 mmol/L，其他時段血糖高于正常。開始考慮晨起低血糖與使用中效胰島素（預(yù)混胰島素門冬胰島素30）及腎功能減退，胰島素在體內(nèi)蓄積，胰島素過量有關(guān)。停中效胰島素，改門冬胰島素控制血糖，低血糖未糾正。漸將晚餐前門冬胰島素從10u 減少至停用，低血糖仍未糾正。 查8：00、16:00、24:00 皮質(zhì)醇水平均，排除腎上腺皮質(zhì)功能低下。 期中2 次低血糖時糖尿病3 項結(jié)果為（11月16日）：PG2.3 mmol/L,INS787.50 mIU/L,C-P4.15 ng/mL 和（11月22）PG 5.10 mmol/L,INS 1000 mIU/L，C-P13.98 ng/mL。 結(jié)果提示存在內(nèi)源性高胰島素血癥，IRI/G>1.0，功能診斷胰島素瘤明確。 胰腺B 超及薄層CT 掃描+增強(qiáng)未發(fā)現(xiàn)胰腺占位病變。 建議剖腹探查明確瘤體位置并手術(shù)治療，徹底糾正低血糖，患者家屬拒絕。 糖尿病腎病患者，eGFR<15 mL/min，達(dá)腎臟替代治療指征。 血液透析可脫出血中葡萄糖，患者低血糖可能加重；夜間頻繁進(jìn)餐糾正低血糖，有可能影響患者睡眠，進(jìn)而影響血壓的控制。腹膜透析是有效的腎臟替代治療防范，透析液中葡萄糖的持續(xù)吸收，能有效糾正低血糖而不影響患者夜間睡眠。 與患者及家屬交流意見后，于11月26日腹膜透析置管術(shù)后開始腹膜透析治療，方案為CAPD（白天1.5%葡萄糖透析液2 L×3 袋，2.5%葡萄糖透析液2L 留腹過夜），晨起低血糖得到糾正。 CAPD 治療后監(jiān)測血糖波動于（7.6～11.8）mmol/L 之間，無低血糖發(fā)生，且患者精神狀態(tài)及食欲等全身情況好轉(zhuǎn)，浮腫消退，血壓控制好，無氣促等心功能不全表現(xiàn)，于12月15日出院。 出院后隨訪1年，家屬訴無低血糖發(fā)生，全身情況好。

2 討論

低血糖是糖尿病治療中最常見的問題，也是糖尿病治療不當(dāng)?shù)牟l(fā)癥之一。 糖尿病合并低血糖最常見原因為降糖藥過量、 使用降糖藥后未及時進(jìn)餐及2 型糖尿病早期的餐后低血糖，如合并肝腎功能衰竭，因胰島素在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致低血糖發(fā)生。 本例有腎功能衰竭、食欲差及外源性胰島素使用幾個常見低血糖原因。 患者入院后經(jīng)血液透析等積極治療后，食欲改善，在停用晚餐及睡前胰島素后，晨起低血糖未糾正。 檢查皮質(zhì)醇水平正常，排除腎上腺功能低下。2 次低血糖時查胰島素及C-P明顯升高，提示內(nèi)源性高胰島素血癥，IRI/G>1.0，功能診斷胰島素瘤明確。

胰島素瘤是罕見的起源于胰腺β 細(xì)胞的內(nèi)分泌腫瘤，是最常見的機(jī)體高胰島素血癥性低血糖的原因[1]，發(fā)病率估計僅0.04‰[1]，主要見于健康人，40～50 歲發(fā)病率增加[1]。 糖尿病合并胰島素瘤相當(dāng)罕見，文獻(xiàn)中僅有少數(shù)病例報道[2]。 Kane et al[3]報道，在1927～1992年登記的313 例胰島素瘤患者中，僅1 例合并糖尿病。日本一項對443 例胰島素瘤的研究顯示僅1 例合并糖尿病[4]。 Soner Cander[5]報道1 例2 型糖尿病患者，在接受6年的糖尿病治療后，因反復(fù)發(fā)生的低血糖入院接受檢查，通過實驗室、組織病理評價后診斷為胰島素瘤，手術(shù)后低血糖減輕。 糖尿病和胰島素瘤之間的致病因素是否存在關(guān)系，目前還不清楚。在一些胰島素瘤病例中，30%被估計有糖尿病家族史[6]。 胰島素瘤以典型Whipple 三聯(lián)征及內(nèi)源性的胰島素升高為主要特點，血漿篩查磺脲類藥物的結(jié)果必須是陰性的[7]。本例出現(xiàn)低血糖前無磺脲類藥物使用史，可除外。 排除其他原因低血糖后， 72h 饑餓實驗診斷陽性率可達(dá)98%。 胰島素瘤通常是小的、孤立的、高分化良性腫瘤，只有5%～12%為惡性[1]。 95%以上位于胰腺內(nèi),以體尾部多見，胰腺頭部占20% 左右，5%位于十二指腸、肝門及胰腺附近,稱為異位胰島素瘤[8]。 瘤體會自主和不規(guī)則地分泌過多胰島素入血造成血糖降低。 發(fā)作常由輕到重, 由偶發(fā)到頻發(fā), 進(jìn)食或注射葡萄糖后好轉(zhuǎn)。 臨床表現(xiàn)多樣,易誤診。 本例晨起時出現(xiàn)低血糖，進(jìn)食或靜注高滲糖后緩解，其他時段血糖升高，說明瘤細(xì)胞分泌胰島素呈節(jié)律性。定性診斷主要依靠實驗室檢查。低血糖時內(nèi)源性胰島素分泌不被抑制是其基本特征。 文獻(xiàn)報道IRI/ G>0.3，胰島素瘤確診陽性率50%～65%,>0.4 陽性率達(dá)75%～90%，>1 陽性率接近100%[9]。 本例IRI/ G>1，胰島素瘤診斷基本確定。 定位診斷對治療至關(guān)重要。 由于瘤體較小, 通過所有可獲得的影像學(xué)方法，探查到瘤體位置的陽性率僅90%[10]。 目前胰島素瘤的定位診斷技術(shù)主要包括無創(chuàng)檢查如超聲、CT 和MRI 等,有創(chuàng)性檢查如DSA、經(jīng)皮肝門靜脈置管分段取血胰島素瘤為胰島細(xì)胞瘤檢查的一種。 本例經(jīng)過B 超、薄層CT 掃描等檢查均未發(fā)現(xiàn)病灶。 一旦診斷成立，手術(shù)切除瘤體是首選治療方法。 需注意的是，胰島素瘤低血糖的嚴(yán)重程度與腫瘤大小及惡性程度無相關(guān)性[11]。

全球范圍內(nèi), 糖尿病腎病是目前導(dǎo)致ESRD 主要的病因之一,新增的ESRD 患者中,糖尿病腎病大約占1/3[12]。 ESRD 患者合并胰島素瘤少見。 Robert A. Jarrett[13]報道，1 例腹膜透析患者，早期低血糖癥狀被持續(xù)的葡萄糖吸收所掩蓋，后于外周血運重建術(shù)后出現(xiàn)術(shù)后延遲蘇醒而發(fā)現(xiàn)并診斷胰島素瘤。 本例反復(fù)晨起出現(xiàn)頑固性低血糖， 低血糖狀態(tài)下檢查顯示內(nèi)源性高胰島素血癥， 雖然影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)胰腺或其他部位腫塊， 但根據(jù)IRI/G 比值，功能診斷胰島素瘤明確。 在早期，因胰島素瘤分泌胰島素為間斷的，癥狀及體征可能較偶然。 隨著疾病進(jìn)展，低血糖癥狀變得持久，發(fā)作頻率增加。 如不接受手術(shù)，切除瘤體，則反復(fù)低血糖可發(fā)生缺血缺氧性腦病、智力下降甚至誘發(fā)心腦血管疾病。 本例合并2 型糖尿病、糖尿病腎病、高血壓及心功能不全等多種器質(zhì)性疾病，全身情況差，更易出現(xiàn)上述情況，需盡快解決低血糖問題。腹膜透析是治療ESRD 有效的腎臟替代治療方法。腹透液通常使用的滲透劑是不同濃度的葡萄糖[11]。透析過程中葡萄糖被不斷吸收，拮抗內(nèi)源性胰島素釋放，避免低血糖的發(fā)生。 本例選用CAPD 治療后，有效的解決了腎臟替代治療和糾正低血糖2 個問題，取得了一舉雙得的效果。

2 型糖尿病合并胰島素瘤罕見。 胰島素瘤合并腎功能衰竭行腹膜透析治療者少有報道，國內(nèi)目前無相關(guān)報道。 我們希望通過對本例的學(xué)習(xí)，給所有醫(yī)務(wù)工作者一個提醒：①在終末期糖尿病腎病患者出現(xiàn)低血糖時不要忽略胰島素瘤的可能。 ②在患者不適于或不接受手術(shù)時，腹膜透析不但是有效的腎臟替代治療方案，同時，因葡萄糖的持續(xù)吸收，可有效解決低血糖問題。

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