陳新莉

不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制和治療進(jìn)展

陳新莉

隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，不動(dòng)桿菌的耐藥性正逐年增強(qiáng)，尤其是耐碳青霉烯類抗生素不動(dòng)桿菌的出現(xiàn)，給臨床治療帶來(lái)很大的困擾。本文對(duì)耐碳青霉烯類抗生素不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制作了闡述，并探討其治療進(jìn)展。

不動(dòng)桿菌;碳青霉烯類;抗生素;耐藥性

不動(dòng)桿菌廣泛存在于外界環(huán)境中，容易在潮濕處生存繁衍，還因?yàn)檎掣侥芰?qiáng)而大量分布在各類醫(yī)用材料上，成為醫(yī)院貯菌感染的重要源頭。不動(dòng)桿菌分為7個(gè)種17個(gè)基因型，傳播途徑主要有接觸傳播及空氣傳播，醫(yī)院里的醫(yī)療器械和醫(yī)務(wù)人員雙手是傳播媒介。臨床醫(yī)師經(jīng)常選擇用碳青霉烯類抗生素治療不動(dòng)桿菌感染。隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，不動(dòng)桿菌的耐藥性正逐年增強(qiáng)，尤其是耐碳青霉烯類抗生素不動(dòng)桿菌的出現(xiàn)，給臨床治療帶來(lái)很多困擾。因此，對(duì)不動(dòng)桿菌耐碳青霉烯類抗生素機(jī)制的研究以及如何治療才能減少耐藥菌株的產(chǎn)生，已成為當(dāng)今相關(guān)臨床醫(yī)師和學(xué)者研究的重點(diǎn)。本文主要探討了不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制和治療進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下：

1 碳青霉烯酶

不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制主要是因?yàn)樘记嗝瓜┟傅漠a(chǎn)生。碳青霉烯酶是有不動(dòng)桿菌質(zhì)?；蛘呷旧w編碼的能夠明顯水解亞胺培南或美洛培南的一類β-內(nèi)酰胺酶［1］。碳青霉烯酶根據(jù) Ambler分子可分為三類：①A類，為絲氨酸酶，屬于Bush分群中的第2f組，多見于腸桿菌科細(xì)菌;②B類，為金屬β-內(nèi)酰胺酶，屬于Bush分群中的第3組，常見于不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及腸桿菌科細(xì)菌;③D類，為絲氨酸蛋白酶，屬于Bush分群中的第2 d組，見于不動(dòng)桿菌［2］。不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制主要在于B類酶和D類酶，A類酶則涉及較少［3］。

1.1 A類酶

A類碳青霉烯酶比較少見，主要是青霉素酶，可以對(duì)氨曲南、碳青霉烯類及所有青霉素類耐藥，但對(duì)第三代頭孢菌素一般表現(xiàn)敏感。抑制A類酶可以選用克拉維酸、三唑巴坦等藥物［4］。

1.2 B類酶

金屬β-內(nèi)酰胺酶的活性位點(diǎn)處有鋅離子，所以也稱為金屬酶。B類酶能水解大多數(shù)的β-內(nèi)酰胺類的抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類，也包括碳青霉烯類的美洛培南、亞胺培南等藥物［5］。抑制B類酶不能用一般的酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦等，但可以選用金屬螯合劑依地酸(EDTA)。據(jù)國(guó)外實(shí)驗(yàn)報(bào)道，B類酶能水解除氨曲南以外的全部β-內(nèi)酰胺類的抗菌藥［6］，而且其耐藥性還可以在不同菌株和不同菌種間傳播，對(duì)臨床醫(yī)師選擇治療方案和控制抗生素耐藥性提出了很大挑戰(zhàn)。

1.3 D類酶

又稱為OXA型碳青霉烯酶，目前發(fā)現(xiàn)的D類酶有很多種，包括 OXA-21、OXA-23 ～ OXA27、OXA-40、OXA-51、OXA-58、OXA69等［7］。不同的 D 類酶耐藥性也不同，其中OXA-23～OXA27對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥性較差，但也有存在其他耐藥機(jī)制的可能［8］;OXA-40對(duì)亞胺培南、頭孢他啶耐藥性強(qiáng)，而且對(duì)一般酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦、三唑巴坦等也存在耐藥機(jī)制;OXA-58對(duì)亞胺培南、青霉素類及苯唑西林等藥物耐藥性強(qiáng)，但對(duì)第三代頭孢菌素表現(xiàn)敏感［9］。

2 外膜通透性改變

藥物能否穿過(guò)外膜作用于內(nèi)是β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)揮療效的關(guān)鍵，而正因?yàn)橛型饽さ鞍捉M成的充水通道才可以吸收含親水分子的β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦外膜蛋白缺失或者改變，外膜通透性降低就影響著抗生素進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用，從而使細(xì)菌的耐藥性增強(qiáng)。使用水楊酸鈉處理亞胺培南敏感株，發(fā)現(xiàn)IMP敏感株28.77 kUOMP表達(dá)下降，并且IMP的MIC從0.5 μg/ml(無(wú)水楊酸)上升到16 μg/ml(16 mmol/L水楊酸)，從而可以推斷此蛋白的缺失與IMP抗性有關(guān)。

3 作用靶位改變

β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)入細(xì)胞后通過(guò)作用于內(nèi)膜上的青霉素結(jié)合蛋白以發(fā)揮療效。作用靶位的改變，包括青霉素結(jié)合蛋白數(shù)量變化、親和力降低及誘導(dǎo)型青霉素結(jié)合蛋白的產(chǎn)生等，均可使抗生素結(jié)合變少甚至不能結(jié)合，從而影響抗生素發(fā)揮作用，產(chǎn)生耐藥性。國(guó)外有研究耐亞胺培南的不動(dòng)桿菌時(shí)發(fā)現(xiàn)23.81 kU的青霉素結(jié)合蛋白對(duì)青霉素C14有很高的親和力，當(dāng)亞胺培南濃度增至8倍MIC時(shí)，也不能飽和，因此可以推斷青霉素結(jié)合蛋白造成耐藥性。

4 主動(dòng)外排

藥物的主動(dòng)外排是由于不動(dòng)桿菌中主動(dòng)外排泵的作用，導(dǎo)致產(chǎn)生多重耐藥性，但可以被泵抑制劑所抑制。

總之，不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制復(fù)雜，耐藥性逐年增強(qiáng)，臨床醫(yī)師在選擇抗生素時(shí)應(yīng)合理謹(jǐn)慎。細(xì)菌的耐藥性是抗生素大量應(yīng)用的結(jié)果，因此對(duì)耐碳青霉烯類不動(dòng)桿菌的治療要嚴(yán)格控制亞胺培南、美洛培南、西司他丁等藥物的使用。此外舒巴坦與碳青霉烯類聯(lián)合應(yīng)用對(duì)不動(dòng)桿菌感染有很好的治療協(xié)同作用。我們以后應(yīng)加強(qiáng)不動(dòng)桿菌監(jiān)測(cè)，深入研究耐藥機(jī)制，合理使用抗生素，從而減少細(xì)菌耐藥性。

［1］何崇旻.不動(dòng)桿菌耐碳青霉烯類抗生素機(jī)制的研究進(jìn)展.中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘，2005，26(1)：121-123.

［2］楊雪靜，李向陽(yáng).不動(dòng)桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊(cè)，2004，25：42-44.

［3］王輝，陳民釣.碳青霉烯酶：未來(lái)困擾我們的難題.中華內(nèi)科雜志，2003，42：354-356.

［4］耿治英.不動(dòng)桿菌耐碳青霉烯類抗生素機(jī)制的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2005，26(4)：184-189.

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［7］張維，柳開忠.不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制和治療進(jìn)展.浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010，39(5)：542-547.

［8］Jan WR，Niels H.OXA-type carbapenemases.J Antimicrob Chemother，2006，57(3)：383.

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