β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑和tau蛋白異常磷酸化導(dǎo)致形成神經(jīng)纖維纏結(jié)是晚期阿爾茨海默病(AD)的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志。盡管目前已建立了相應(yīng)的轉(zhuǎn)基因鼠AD動物模型，但某些基因在其翻譯過程的過度表達(dá)使模型受到較多質(zhì)疑。為了有效控制基因表達(dá)以滿足動物模型的預(yù)測效度，科學(xué)家設(shè)計(jì)了一個新的AD轉(zhuǎn)基因鼠模型，在前腦和神經(jīng)元鈣調(diào)節(jié)蛋白激酶啟動子區(qū)，靶向插入特定突變的淀粉樣蛋白和tau蛋白基因，稱之為PLB1Double。該方法制作轉(zhuǎn)基因鼠可避免發(fā)生由傳統(tǒng)方法如原胚核注射產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因鼠出現(xiàn)的基因廣泛過表達(dá)現(xiàn)象。用PLB1Double小鼠與含有早老素1的小鼠雜交繁育出含有突變淀粉樣蛋白和tau蛋白基因及早老素1基因的轉(zhuǎn)基因鼠，命名為PLB1Triple。該鼠表現(xiàn)出穩(wěn)定的基因表達(dá)，且六個月后在海馬和大腦皮層，隨著年齡增長出現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi)淀粉樣蛋白和高磷酸化tau蛋白的持續(xù)變化。該變化類似于AD早期的病理學(xué)表現(xiàn)。18FDG PET/CT腦成像顯示該鼠腦皮質(zhì)區(qū)代謝降低，而在基底前腦和腹側(cè)中腦區(qū)代謝增強(qiáng)。定量腦電圖分析提示在醒覺狀態(tài)和快動眼睡眠期δ波增強(qiáng)，6月齡鼠的醒覺期明顯延長，這些異常與12月齡時(shí)出現(xiàn)的腦功能缺陷，如表現(xiàn)為識別記憶、空間學(xué)習(xí)和睡眠斷裂等長期和短期海馬可塑性及認(rèn)知功能異常共存。以上結(jié)果表明可以通過轉(zhuǎn)基因操作成功模擬在老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)出現(xiàn)之前較為溫和的AD前期病變。該動物模型(PLB1Triple鼠)有利于我們在實(shí)驗(yàn)中使用無線遙測腦電圖和(或)用PET/CT等設(shè)備觀察與AD相關(guān)的復(fù)雜病變表型。