常美玲 薛彥朝 粘立軍 盧會芬 齊亞放 孫琳琳

β-環(huán)糊精包合物質(zhì)量檢測研究進展

常美玲 薛彥朝 粘立軍 盧會芬 齊亞放 孫琳琳

（河北省石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，石家莊050035）

探討環(huán)糊精及其衍生物包合物的質(zhì)量檢測研究現(xiàn)狀，綜述其質(zhì)量檢測，對環(huán)糊精及其衍生物包合驗證及包合率測定進行概述，簡述包合物的質(zhì)量評價方法。環(huán)糊精及其衍生物在包合物方面應(yīng)用廣泛，其質(zhì)量控制方法有待提高。該文綜述了環(huán)糊精包合物的質(zhì)量檢測方法，并對其前景作了展望。

β-環(huán)糊精；包合物；質(zhì)量檢測；綜述

高分子包合技術(shù)作為一種目前應(yīng)用較廣的提高難溶性藥物水溶性的藥物制劑方法，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于中藥領(lǐng)域中，它可以提高藥物的穩(wěn)定性，增加藥物的溶解度，防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，使液體藥物粉末化，降低藥物的刺激性和毒性。它利用β-環(huán)糊精及其衍生物的腔外親水腔內(nèi)疏水的空腔結(jié)構(gòu)包合疏水性物質(zhì)，從而增加疏水性物質(zhì)在水中的溶解度。筆者對近年來包合物質(zhì)量檢測方法的應(yīng)用情況進行綜述。

1 環(huán)糊精包合物的驗證

在環(huán)糊精包合物的日常質(zhì)量檢測中需要有一些特定的方法去驗證環(huán)糊精與藥物是否已形成預(yù)期效果的包合物。可以通過相溶解度法原理觀察加入環(huán)糊精前后原料藥在水中溶解度的變化，來驗證包合物能否達到增溶的效果。顯微成像法、紫外分光光度法、薄層色譜法、熱分析、紅外光譜、核磁共振方法和圓二色譜用于驗證是否已形成和存在包合物的新物相，從而確認(rèn)是否達到預(yù)期的效果。

1.1 顯微成像法 在顯微鏡下含藥的包合物與環(huán)糊精類包合物由于晶格的排列發(fā)生變化造成形狀不同，可通過分析包合物的相態(tài)變化及晶格變化對是否形成包合物作出判斷。用顯微鏡觀察含藥的包合物與不含藥的包合物形狀、顏色、大小及其他物理性質(zhì)，以判斷是否形成包合物。

趙佩等通過對小葉枇杷中揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合物和β-環(huán)糊精的顯微照像發(fā)現(xiàn)β-環(huán)糊精形狀規(guī)則，粒徑較大，表面呈圓球形；包合物形狀不規(guī)則，粒徑較小，表面呈絮狀[1]。

胡玉錄等在光學(xué)顯微鏡下觀察防芷鼻咽顆粒中揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物和β-環(huán)糊精，觀察到不含藥的包合物是半透明結(jié)晶，形狀規(guī)則，為板狀結(jié)晶；含藥的包合物為粉狀，形狀不規(guī)則，有的是不透明的塊狀物，內(nèi)含黑色物質(zhì)[2]。

唇香草揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物和β-環(huán)糊精經(jīng)染色后在顯微鏡下觀察，空白包合物為規(guī)則板狀結(jié)晶，揮發(fā)油包合物為規(guī)則粉末狀[3]。

1.2 相溶解度法 相溶解法常用于評價包合物在水中的溶解性，也可以用來確證是否形成環(huán)糊精包合物。因經(jīng)過包合后難溶性藥物溶解度增加，根據(jù)在不同濃度的環(huán)糊精溶液中的藥物溶解度曲線，從曲線判斷是否形成包合物，并從曲線中得到包合物的溶解度參數(shù)，從而計算包合物的穩(wěn)定常數(shù)。

相溶解度圖根據(jù)藥物溶解度隨環(huán)糊精濃度變化而變化的情況分為A型和B型。A型指隨環(huán)糊精濃度增大，藥物的溶解度增加，表現(xiàn)為增溶作用；B型指藥物溶解度隨環(huán)糊精濃度增加起初不變，最后逐漸下降，這種現(xiàn)象表明形成了難溶性包合物。布洛芬在β-環(huán)糊精溶液及β-環(huán)糊精聚合物溶液中的相溶解度圖均表現(xiàn)為A型，藥物的溶解度隨環(huán)糊精濃度增大而增加。通過比較，布洛芬以β-環(huán)糊精聚合物作為藥物載體，包合物的包封率高，包合平衡常數(shù)大，包合反應(yīng)更易進行[4]。

肖若蕾、陳莉通過相溶解度法測定其表觀溶解度發(fā)現(xiàn)茜草雙酯的包合物的表觀溶解度是原藥的5倍以上[5]。

1.3 紫外分光光度法 從紫外可見吸收曲線與吸收峰的位置和高度來判斷。

肖學(xué)鳳、高敏燕等通過紫外分光光度法研究β-環(huán)糊精包合五味子揮發(fā)油包合工藝時發(fā)現(xiàn)五味子揮發(fā)油、揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的機械混合物有紫外吸收，而β-環(huán)糊精和包合物無紫外吸收，說明揮發(fā)油經(jīng)包合后形成了新的包合物[6]。

崔翰明等研究雙硒唑烷的羥丙基-β環(huán)糊精包合物溶液的紫外吸收光譜時發(fā)現(xiàn)雙硒唑烷的羥丙基-β環(huán)糊精包合物溶液在波長264和310～315nm處有吸收峰，而雙硒唑烷在波長262和320nm處有吸收峰，羥丙基-β環(huán)糊精沒有吸收峰。包合物吸收峰分別位移了2和5～10nm，說明雙硒唑烷與羥丙基-β環(huán)糊精形成了包合物[7]。

1.4 薄層色譜法（TLC） 應(yīng)用薄層色譜法時需要注意選擇合適的溶劑系統(tǒng)展開藥物及包合物的斑點。觀察色譜展開后的斑點位置時可以看到，在同樣的條件下，原藥有斑點而包合物不會有展開斑點。

李冬梅、張新春等通過TLC研究β-環(huán)糊精包合艾葉揮發(fā)油時發(fā)現(xiàn)，在與對照品斑點的同一位置上，艾葉揮發(fā)油和β-環(huán)糊精混合物及從包合物中提取的揮發(fā)油樣品出現(xiàn)了相同顏色的斑點，而包合物斑點在原點未展開，說明形成了穩(wěn)定的包合物，包合物中回收的艾葉油與未經(jīng)包合的艾葉油具有相同的TLC層析譜，說明包合物未影響其化學(xué)性質(zhì)[8]。

景明、李季文等在研究復(fù)方甘草片揮發(fā)性成分β-環(huán)糊精包合工藝時通過TLC發(fā)現(xiàn)，復(fù)方甘草揮發(fā)性成分以及從包合物中提取的揮發(fā)油具有相同顏色的斑點，復(fù)方甘草揮發(fā)性成分包合物和β-環(huán)糊精無相應(yīng)展開斑點。表明揮發(fā)性成分已經(jīng)被β-環(huán)糊精包合，其外部無揮發(fā)性成分吸附[9]。

1.5 熱分析法 包括差式熱分析法和差式掃描量熱法。其表征包合物形成的原理是藥物、環(huán)糊精、兩者的物理混合物及兩者的包合物的差熱分析圖譜在峰溫、峰形上有著明顯的不同。

李慧等通過熱分析法考察蒿本內(nèi)酯的穩(wěn)定性及β-環(huán)糊精包合工藝時，用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)校準(zhǔn)，剪切基線后，將欲驗證的樣品作差示掃描量熱曲線。結(jié)果β-環(huán)糊精與混合物峰基本類似，而包合物與混合物明顯不同，說明包合后β-環(huán)糊精與蒿本內(nèi)酯包合物已經(jīng)形成新的物相[10]。

1.6 X射線衍射法 各晶體物質(zhì)的物理性質(zhì)決定在相同的角度處具有不同的晶面間距，因此不同的晶體物質(zhì)顯示不同的衍射峰[11]。

劉龍孝等研究鹽酸哌唑嗪羥丙基-β環(huán)糊精包合物的X射線衍射圖時發(fā)現(xiàn)，鹽酸哌唑嗪和羥丙基-β環(huán)糊精的物理混合物則為鹽酸哌唑嗪和羥丙基-β環(huán)糊精衍射峰的疊加，沒有出現(xiàn)新的峰，但峰的強度有所變化。而在包合物中出現(xiàn)了新的衍射峰，這說明了包合物中鹽酸哌唑嗪和羥丙基-β環(huán)糊精形成了全新的物相，鹽酸哌唑嗪原藥結(jié)晶性減弱，但并沒有完全消失，這說明鹽酸哌唑嗪可能是部分進入羥丙基-β環(huán)糊精空腔內(nèi)[12]。

1.7 核磁共振法 根據(jù)氫原子、碳原子在核磁共振譜的化學(xué)位移的大小，可以判斷包合物是否形成。可根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有選擇性地采用1H-NMR技術(shù)（含有芳香環(huán)的藥物）或13C-NM R技術(shù)（不含有芳香環(huán)的藥物）。

宋樂新等通過1H-NMR譜有力地證明了在香蘭素包合物中香蘭素分子的苯環(huán)已嵌入β-環(huán)糊精空腔。由于香蘭素分子中苯環(huán)的π電子環(huán)流效應(yīng)對β-環(huán)糊精腔內(nèi)質(zhì)子產(chǎn)生屏蔽作用，包合后主體腔內(nèi)質(zhì)子均不同程度地移向低頻區(qū)，而處在主體腔外的質(zhì)子則沒有受到影響[13]。

1.8 圓二色譜法 對具有圓二色性質(zhì)的物質(zhì)，測定不同波長處的旋光度或橢圓度。根據(jù)數(shù)據(jù)繪制Cotton效應(yīng)曲線（圓二色譜），從曲線形狀可判斷是否形成包合物。

1.9 紅外分光光度法 利用吸收峰的高低及位置確定是否形成包合物，若位移消失、吸收峰降低，則說明形成了包合物。這種方法主要用于含羰基的化合物的檢測。

袁敏等采用紅外分光光度法鑒定白石降壓膠囊中冰片β-環(huán)糊精包合物時發(fā)現(xiàn)，在相同條件下的紅外光譜圖中顯示在1000～1300cm-1頻率處和2800～3000cm-1頻率處，冰片、環(huán)糊精及兩者的物理混合物與包合物存在較大差異，這進一步證實了冰片與β-環(huán)糊精形成了新的物相[14]。

2 環(huán)糊精包合物包合率測定

2.1 乙醚洗脫法 目前尚無精確的方法可測定環(huán)糊精包合物的包合率。較為簡單的方法是用乙醚洗脫法。乙醚洗脫法的基本原理是，環(huán)糊精和環(huán)糊精包合物不溶于乙醚中，游離（未被包合的）藥物可溶于乙醚中，用乙醚洗脫去游離藥，即可測定藥物的包合率。

陳赟在評價環(huán)糊精包合復(fù)方藿香片工藝時就使用此方法測定揮發(fā)油的包合率。他用10～20ml乙醚少量多次洗滌以洗去未包合的揮發(fā)油，40℃干燥4h得白色粉末狀干包合物[15]。利用以下公式計算包合率。

2.2 熱分析方法 崔翰明等通過熱分析方法評價雙硒唑烷的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。結(jié)果一定的羥丙基-β-環(huán)糊精濃度范圍內(nèi)，雙硒唑烷和羥丙基-β-環(huán)糊精在水與95%乙醇中均可形成摩爾比為1: 1的可溶性包合物[7]。

2.3 摩爾比率法 以包合物溶液吸光度值為縱坐標(biāo)，環(huán)糊精的濃度為橫坐標(biāo)作圖。隨著環(huán)糊精濃度的增加，溶液吸光度逐漸增加，直到在某一濃度下其吸光度值恒定，則所得曲線的轉(zhuǎn)折點處對應(yīng)的環(huán)糊精的濃度即為形成包合物所消耗的環(huán)糊精量。二者的比值就是所要求包合物的包合比[16]。

羅昕等采用摩爾比率法研究格列本脲微粉化及包合技術(shù)的影響時發(fā)現(xiàn)格列本脲與環(huán)糊精以1:1摩爾比混合時，吸光值相差最大，故可知兩者以1:1比例進行包合[17]。

3 展望

環(huán)糊精包合物作為一種新的技術(shù)越來越多地利用到藥物制劑當(dāng)中，但是它的一些包合參數(shù)還不能很好檢測，需要我們在質(zhì)量檢測中不斷地探索完善包合物的檢測方法，使包合物技術(shù)能夠更加廣泛地應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1672-2779.2012.16.0116

1672-2779（2012）-16-0164-02

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2012-06-27）