尤瑞克林對急性腦梗死患者VEGF水平的影響

黃培堅 張國華 文國強 陳濤 黃仕雄

尤瑞克林對急性腦梗死患者VEGF水平的影響

黃培堅*張國華△文國強*陳濤*黃仕雄*

目的 觀察尤瑞克林對急性腦梗死的療效及對血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）水平的影響。方法 91例急性腦梗死患者隨機分為治療組44例和對照組47例，對照組給予抗血小板藥、調(diào)脂等常規(guī)治療，治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予尤瑞克林靜滴，療程均為14 d。治療前、治療第7天、第14天評價神經(jīng)功能缺損程度及測血VEGF水平。結(jié)果 治療后第7、14天治療組神經(jīng)功能缺損程度改善較對照組明顯（P＝ 0.02，P＝0.003）；治療組總有效率高于對照組 （P＝0.013）；治療組患者血清 VEGF 濃度在治療第 7天、第14天均顯著高于對照組患者（P＜0.001，P＜0.001）；治療后第 7天、第 14天，治療組神經(jīng)功能缺損改善程度與血清 VEGF 水平呈正相關(guān)（r＝ 0.59，P ＝ 0.014；r＝ 0.655，P ＝ 0.010）。 結(jié)論 尤瑞克林可能通過上調(diào)血VEGF表達治療保護缺血腦組織。

尤瑞克林 急性腦梗死 血管內(nèi)皮生長因子

腦梗死灶由缺血中心區(qū)和周圍的缺血半暗帶區(qū)組成。盡快建立缺血半暗帶區(qū)的側(cè)枝循環(huán)，挽救可逆性損傷的神經(jīng)元細胞尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林即人尿激肽原酶，在腦缺血時可發(fā)揮減少腦梗死體積、抑制腦梗死所致的細胞凋亡、減弱氧化應激反應、促進神經(jīng)膠質(zhì)細胞的存活和遷移的作用［1］。血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelialgrowth factor，VEGF）是一種具有內(nèi)皮細胞特異性的有絲分裂原，生理情況，VEGF及其受體呈低水平表達，但在血管內(nèi)皮細胞增殖時表達上調(diào)。本研究旨在通過觀察人尿激肽原酶對腦梗死患者治療后的神經(jīng)功能及VEGF的影響，進一步評估尤瑞克林對急性腦缺血后側(cè)枝循環(huán)建立的影響，為尤瑞克林在腦梗死患者治療中的促血管生成作用提供一些理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所研究對象為海南省人民醫(yī)院2009年3月～2009年12月住院的急性腦梗死患者，并簽署知情同意書。入選標準：①符合1995年中華醫(yī)學會第四屆全國腦血管病學術(shù)會議修訂的腦梗死診斷標準［2］；②按急性腦梗塞的牛津郡社區(qū)卒中計劃（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型法為前循環(huán)梗死；③年齡＞18歲，性別不限；④起病48 h以內(nèi)；⑤頭顱CT或MRI確診。排除標準：①顱腦影像學提示合并腦出血或出血性腦梗死；②合并其他系統(tǒng)嚴重病變，危及生命者。按照隨機數(shù)字表法將患者隨機分成治療組和對照組，其中治療組44例，男30例，女14例，年齡 49～79歲，平均（62.9 ± 11.9）歲；對照組 47 例，男 35 例，女 12 例，年齡 34～ 84 歲，平均（65.1± 11.7）歲。 治療組中梗死部位例數(shù)比（皮質(zhì)／皮質(zhì)下）為28／16，首次給藥距發(fā)病時間（25.80 ± 9.77）h，高血壓病 31 例，糖尿病 10 例，冠心病19例。對照組中梗死部位例數(shù)比（皮質(zhì)／皮質(zhì)下）為 30／17，首次給藥距發(fā)病時間（23.79 ± 9.22）h，高血壓32例，糖尿病8例，冠心病18例。兩組在年齡、性別比、腦梗死部位、給藥時間、伴發(fā)疾病評分方面比較均無顯著性差異，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者給予抗血小板制劑 （如阿司匹林 200mg／d或氯吡格雷 75mg／d）以及其他常規(guī)治療（降脂、控制血壓等常規(guī)藥物治療神經(jīng)康復治療等）。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林 0.15 PNA單位加入 0.9%氯化鈉注射液100mL，滴速 30～40滴／min，1 d 1次，兩組療程均為14 d。治療前、治療后第7、14天，采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分 （National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評定兩組患者神經(jīng)功能缺損程度；并在治療前、治療后第7、14天 各抽取靜脈血 3mL，30min 內(nèi) 3000 r／min 離心 10min，置血清于－80℃冰箱保存待測。使用美國安迪生物工程有限公司Human VEGFELISA試劑盒，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫法檢測VEGF。

1.3 療效判定 療效判斷采用1995年全國第四屆腦血管病專題會議的標準［2］：基本痊愈：NIHSS減少90%～100%；顯著進步：NIHSS減少46%～89%；進步：NIHSS減少18%～45%；無變化：NIHSS減少或者增加。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS13.0進行統(tǒng)計學處理，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，等級資料以Ridit分析，應用pearson相關(guān)分析進行數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

神經(jīng)功能評治療前兩組患者NIHSS無統(tǒng)計學差異，治療后，治療后第 7 d、第 14 d，兩組患者NIHSS評分較治療前均降低，治療組降低更明顯，兩兩相比具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表1。 治療14 d后，治療組有效率遠高于對照組，兩者相比具有統(tǒng)計學意義，P＜0.05。見表2。 治療后第7 d、第14 d血清VEGF濃度與治療前相比均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組患者血清 VEGF濃度顯著高于對照組 （P＜0.05）。見表 3。 應用pearson相關(guān)分析，治療后第 7 d、第 14 d，治療組NIHSS評分減少值與血清VEGF水平呈正相關(guān)。治療后第7 d、第14 d，對照組NIHSS評分減少值與血清VEGF水平無相關(guān)性（見表4）。

3 討論

血管內(nèi)皮生長因子作為一種特異性促血管內(nèi)皮細胞生長因子，其表達受多種因素調(diào)控，缺氧是最有力的調(diào)控因素。在急性腦缺血時，VEGF表達上調(diào)，它主要通過與受體結(jié)合后，增加血管通透性，促進內(nèi)皮細胞增殖，促進血管形成?？赏ㄟ^抑制細胞凋亡及神經(jīng)變性而具有神經(jīng)保護作用。動物試驗表明，直接注射和腦脊液導入血管內(nèi)皮生長因子基因可治療腦梗死［3］。

表1 治療前后兩組NIHSS評定

表2 治療14 d后療效判定

表 3 治療前后 VEGF水平 （±s，ng／m L）

表 3 治療前后 VEGF水平 （±s，ng／m L）

1）與對照組比較，采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05

組別治療組對照組n 44 47治療前172.26 ± 62.60 168.26 ± 63.61治療7 d 485.98 ± 76.341）390.76 ± 54.631）治療14 d 365.91 ± 81.221）225.10 ± 52.621）

表4 NIHSS減少值與VEGF水平相關(guān)分析

尤瑞克林是是組織激肽原酶的一種，屬于激肽釋放酶一激肽系統(tǒng)。在不同的動物實驗模型中證實激肽原酶具有多重效能的神經(jīng)保護作用。組織激肽原酶催化激肽原產(chǎn)生激肽，在急性腦梗死時激肽與激肽B1受體結(jié)合，并進一步通過磷脂酰肌醇3激酶Akt蛋白激酶B或鈣調(diào)蛋白磷酸化途徑激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶， 使VEGF受體通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶介導引起基質(zhì)層內(nèi)皮細胞形成，選擇性擴張缺血區(qū)動脈，上調(diào)VEGF的表達［4］。

此研究顯示：在治療后第7天、第14天治療組 NIHSS評分較對照組顯著降低（P＜0.05），有統(tǒng)計學差異，臨床療效也有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。以上結(jié)果表明臨床上應用人尿激肽原酶能夠有效的治療急性腦梗死，改善患者的近期預后。推測其機制可能是在腦缺血時，缺血腦組織內(nèi)的激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)激活，激肽受體表達上調(diào)，人尿激肽原酶催化激肽原產(chǎn)生胰激肽，產(chǎn)生在缺血和再灌注后激肽對組織損傷的保護作用以及缺血誘導的新生血管生成等多種腦保護作用［5－6］。

在此研究中，對兩組患者的血清VEGF進行了測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后第7 d、第14 d與治療前相比血清VEGF水平均有提高，7 d達到高峰，14 d還維持較高水平，這與國外文獻報道基本吻合［7］，提示血清VEGF在腦梗死患者作為一種免疫上調(diào)介質(zhì)，在血管形成過程中發(fā)揮作用。在治療7 d、14 d，治療組與對照組之間VEGF水平均有顯著差異，治療組明顯高于對照組，提示人尿激肽原酶可上調(diào)血清VEGF水平。并且人尿激肽原酶治療組在第7 d、14 d的NIHSS評分減少值與血清VEGF成正相關(guān)，表明人尿激肽原酶可上調(diào)急性腦梗死患者血清VEGF水平。

綜上所述，尤瑞克林能夠能安全有效的治療急性腦梗死，改善患者的近期預后，并且能增加急性腦梗死患者血清VEGF濃度。尤瑞克林在治療人腦梗死的腦保護作用可能部分與上調(diào)VEGF的表達，促進新生血管生成，改善半暗帶區(qū)血供情況有關(guān)。

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R749.1

A

10.3969 ／j.issn.1002－0152.2012.06.012

* 海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 （?？谑?570311）

（E-mail：zhangguohua1983＠163.com）

△ 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院

2011－08－14）

李立）

·論 著·