關(guān)力杰李烜李卓麗蔣澤宇鄧文皓林鄞周婷郝小玉曹莉萍

有無精神疾病家族史的雙相障礙Ⅰ型患者及其親屬認知功能的比較研究☆

關(guān)力杰*△李烜*李卓麗*蔣澤宇*鄧文皓*林鄞*周婷*郝小玉*曹莉萍*

【摘要】目的 探討有無精神疾病家族史的雙相障礙患者及其親屬的認知功能缺陷是否存在差異。方法納入有和無精神疾病家族史的雙相I型患者各52例、正常對照52名，3組的性別、年齡、受教育年限匹配；同樣匹配的兩組患者的健康一級親屬各28例和正常對照28名。采用數(shù)字符號、連線測驗（Trail Marking Test，TMT）、數(shù)字廣度、圖形視覺再生、言語流暢性測驗、漢諾塔（Tower of Hanoi，TOH）、威斯康星卡片分類測驗（Wisconsin card sorting test，WCST）評估注意、記憶及執(zhí)行功能，比較各組間認知功能的差異。結(jié)果 患者研究中，3組間數(shù)字符號測驗、TMT-A、B時間，數(shù)字廣度（順、倒、總分）、圖像再生總分，WCST（分類數(shù)、總錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)）、TOH（完成任務(wù)數(shù)、計劃時間）的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中有和無家族史患者組的比較中，僅前者的TOH計劃時間（執(zhí)行功能）長于后者（P＜0.01），但在控制病期及測評前的穩(wěn)定時間后兩組間則無差異（P＞0.05）。親屬研究中，3組間TMT-A時間、WCST分類數(shù)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩個親屬組的認知功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 有和無精神疾病家族史的患者及其健康親屬的認知功能缺陷均未見差異，未支持高遺傳負荷家系中認知功能缺陷更明顯的研究假設(shè)。

【關(guān)鍵詞】雙相障礙 家族史 健康一級親屬 認知功能

雙相障礙是一組具有異質(zhì)性的多因素、多基因的遺傳疾病，家系和雙生子研究已經(jīng)顯示雙相障礙有明顯的家族聚集性［1］。有研究報道，雙相障礙患者的一級親屬精神障礙家族史在雙相I型為15.4%，II型為26.5%［2］。亦有研究顯示遺傳負荷不同的患者可能在疾病特征上有所差異，有精神疾病家族史的患者臨床上有更多的混合發(fā)作、更長的抑郁期［3］。神經(jīng)影像學(xué)研究亦有類似發(fā)現(xiàn)，有精神疾病家族史的雙相障礙患者的前額葉灰質(zhì)體積改變較無家族史者嚴(yán)重［4］。從神經(jīng)認知角度來說，目前的研究已表明，雙相障礙患者即使在穩(wěn)定期也存在認知功能缺陷，其健康一級親屬同樣存在某些維度的認知功能缺陷［5］。進一步的分子遺傳學(xué)研究亦支持認知功能可能具有其遺傳基礎(chǔ)［6－7］。那么有和無精神疾病家族史的患者及親屬的認知功

☆ 廣州市衛(wèi)生局基金項目（編號：2012A011092）

* 廣州市腦科醫(yī)院（廣州 510370）

△ 廣州醫(yī)學(xué)院在讀碩士研究生能缺陷是否也可能存在差異呢？此類研究尚很少（在1995－2011年的Pubmed、CNKI等數(shù)據(jù)庫采用關(guān)鍵詞搜索）。結(jié)合上述研究結(jié)果，本研究假設(shè)，有精神疾病家族史的雙相障礙患者及其健康一級親屬的認知功能缺陷較無家族史者重。故本研究比較了有無家族史雙相障礙患者穩(wěn)定期的認知功能缺陷的差異，并對二者健康一級親屬認知功能的差異也進行了比較。

1 對象與方法

1.1 研究對象 穩(wěn)定期的雙相障礙Ⅰ型患者均來自2006年8月至2010年10月廣州市腦科醫(yī)院。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnosic and Statistic Manual of Mental Disorder，F(xiàn)ourth Edition，DSM-Ⅳ）雙相障礙Ⅰ型診斷標(biāo)準(zhǔn)；②漢族；③右利手；④評估前病情處于穩(wěn)定期的時間≥3個月，入組時漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD）評分＜7分，貝克-拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen Mainia Rating Scale，BRMS）評分＜6分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神障礙；②腦外傷后意識障礙史和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??； ③嚴(yán)重軀體疾?。虎苌?、色弱、聽力障礙、口吃等其他影響認知功能評估的軀體障礙；⑤認知功能評估前1年內(nèi)行電休克治療。其中，有家族史患者組：從總數(shù)據(jù)庫中的325例患者中提取有精神疾病家族史患者 52例（一級親屬家族史 27例，二級及以上25例），其中男 25例，女 27例；無家族史患者組：從總數(shù)據(jù)庫中隨意選取性別、年齡、受教育年限與有家族史的患者一一匹配的無家族史患者52例。

雙相障礙Ⅰ型患者親屬的入組標(biāo)準(zhǔn)：①雙相障礙I型患者的生物學(xué)父母或同胞；②經(jīng)精神科醫(yī)師訪談確認無精神障礙；③漢族；④右利手；⑤入組時HAMD評分＜7分，BRMS評分＜6分。排除標(biāo)準(zhǔn)：同患者組。其中，有家族史親屬組：在有精神疾病家族史的患者中收集到其健康一級親屬28名（父母19名，同胞9名），其中男10名，女 18名。無家族史親屬組：按性別、年齡、受教育年限匹配原則，從總數(shù)據(jù)庫中無精神疾病家族史的患者中隨意選取其健康一級親屬28名（父母22名，同胞6名）。

正常對照組來自醫(yī)院、公司等單位的員工、學(xué)生等。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無精神障礙史；②二系三代無精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：同患者組。從數(shù)據(jù)庫中隨意選取與上述2患者組匹配的正常對照52名 （對照組1）。與上述2親屬組匹配的正常對照28名（對照組2）。上述組間的匹配是指性別、年齡（±3歲）和受教育年限（±2年）匹配。各組的人口學(xué)資料見表1。

本研究方案已經(jīng)過廣州市腦科醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，獲得患者本人或其法定監(jiān)護人、正常對照受試者的書面知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評估 患者的臨床診斷明確，入組時再由研究者采用 《DSM-Ⅳ軸Ⅰ障礙臨床定式檢查病人版（Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders／Patient， SCID-Ⅰ／P）》進一步確診，診斷有分歧者則排除。親屬與正常對照均接受精神科醫(yī)師的簡短訪談，確認其無精神障礙。家族史評估通過對知情者的面談及醫(yī)療記錄，有精神疾病家族史是指二系三代內(nèi)有親屬符合DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)的精神障礙。所有受試者均進行HAMD、BRMS評分。

1.2.2 認知功能評估 測驗在安靜環(huán)境中持續(xù)進行。所有受試者依次接受下述測驗：①數(shù)字符號；②數(shù)字廣度：包括順背、倒背、順背＋倒背（總分）；③視覺圖形再生；④連線測驗 （Trail making test，TMT）：包括A、B部分；⑤言語流暢性測驗；⑥威斯康星卡片分類測驗 （Wisconsin Card Sorting Test，WCST）；⑦漢諾塔（Tower of Hanio，TOH）。上述測評主要包括了注意、處理速度、記憶及執(zhí)行功能等認知維度。其中數(shù)字符號和數(shù)字廣度來自修訂韋氏成人智力量表手冊，視覺圖形再生來自修訂韋氏記憶量表手冊，均以得分越高成績越好。連線測驗（Trail Making Test，TMT）包括A、B兩部分，評定完成時間（s），時間越短成績越好。數(shù)字符號、連線測驗主要檢測注意力，數(shù)字廣度、視覺圖形再生主要檢測工作記憶功能，言語流暢性、漢諾塔及WCST檢測執(zhí)行功能。所有評估在良好知情同意下進行，總耗時約90 min，受試者一般可良好耐受，必要時臨床評估與認知評估可分節(jié)進行。評定者評估前均接受統(tǒng)一的規(guī)范化培訓(xùn)，評定者間各認知指標(biāo)的組內(nèi)相關(guān)系數(shù) （Intraclass Correlation Coefficient，ICC）均大于0.70，一致性良好。一致性的檢測方法：至少選擇6名受試者（患者與正常對照各半），隨機選擇一名研究者按規(guī)定的流程和指導(dǎo)語對受試者進行各項認知測驗，但由兩名（或以上）研究者同時獨立評估與記錄各項認知成績，最后計算評定者間每個認知功能測驗的ICC。各評定者間的操作差異主要在于對某些認知測試成績的時間記錄。

表1 各研究組一般人口學(xué)資料及臨床資料比較（±s）

表1 各研究組一般人口學(xué)資料及臨床資料比較（±s）

1）采用中位數(shù)（四分位間距）表示2）與無家族史患者組比較，經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗，P＜0.053）采用Continuity Correction檢驗

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1.3 統(tǒng)計方法 使用統(tǒng)計軟件SPSS 16.0分析數(shù)據(jù)。ICC檢驗采用One-way random模型。認知功能成績經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗，不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩次轉(zhuǎn)換后比較，其余檢驗結(jié)果采用粗分，未經(jīng)轉(zhuǎn)換。多組間認知功能比較采用多因素方差分析（MANOVA），以分組以及匹配變量作為固定因素，多重兩兩比較采用LSD檢驗。有、無家族史患者組的認知功能的進一步比較采用一般線性模型（General liner model），以病期及穩(wěn)定時間作為協(xié)變量。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 有無家族史患者組臨床特征比較 結(jié)果顯示，有和無家族史患者組間發(fā)病年齡、病期、自殺企圖發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均大于0.05）。2組的穩(wěn)定時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （Z＝4.71，P＜0.05），見表1。

2.2 有和無家族史患者組、正常對照組的認知功能比較 結(jié)果顯示，3組間數(shù)字符號測驗、TMT-A、B時間，數(shù)字廣度（順、倒、總分）、圖像再生總分，WCST（分類數(shù)、總錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)）、TOH（完成任務(wù)數(shù)、計劃時間）的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F分別為：5.85，5.21，6.47，3.78，4.53，3.35，3.78，3.12，6.94，3.23，3.23，3.27，P均小于0.05），兩兩比較顯示，與對照組1比較，有家族史患者組數(shù)字符號測驗，TMT-A時間、數(shù)字廣度順、總分，WCST持續(xù)錯誤數(shù)，TOH計劃時間差于前者（P＜0.05）；無家族史患者組數(shù)字符號、TMT-A、B時間、數(shù)字廣度（倒、總分）、圖像再生總分、WCST（分類數(shù)、總錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)）、TOH完成任務(wù)數(shù)均差于對照組1（P＜0.05）；而有和無家族史患者組比較，前者TOH計劃時間長于后者（P＜0.05），但進一步控制病期及穩(wěn)定時間后，兩組間所有認知功能均無差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 有和無家族史親屬組、正常對照組的認知功能比較 結(jié)果顯示，3組間TMT-A時間、WCST分類數(shù)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F分別為 5.69、3.80，P均小于0.05），兩兩比較顯示，有和無家族史親屬組的上述指標(biāo)均差于對照組2（P＜0.05）；但有和無家族史親屬組的認知功能的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 有和無家族史患者組、正常對照組1認知功能比較結(jié)果（±s）

表2 有和無家族史患者組、正常對照組1認知功能比較結(jié)果（±s）

1）與正常對照組1比較，經(jīng)LSD檢驗，P＜0.052）與無家族史患者組比較，經(jīng)LSD檢驗，P＜0.053）非正態(tài)分布，經(jīng)秩次轉(zhuǎn)換后進行組間比較

注意／處理速度工作記憶組別 n有家族史患者組無家族史患者組正常對照組1 52 52 52數(shù)字符號45.28±17.521）47.41±12.021）54.82±13.60 TMT-A時間（s）54.06±29.621）52.27±19.231）43.55±14.34 TMT-B時間（s）77.27±42.28 79.49±28.081）64.13±29.05數(shù)字廣度（順）7.28±1.951）7.72±1.15 8.25±1.21數(shù)字廣度（倒）5.50±5.19 4.60±1.201）5.49±1.83數(shù)字廣度總分12.07±2.841）12.33±1.931）13.76±2.68圖像再生總分9.87±3.10 8.72±2.771）10.23±2.77執(zhí)行功能組別 n有家族史患者組無家族史患者組正常對照組1 52 52 52言語流暢性16.07±5.14 16.20±4.60 17.70±5.21 WCST分類數(shù)3.86±1.88 3.66±1.681）4.50±1.83 WCST總錯誤數(shù)3）18.63±11.70 19.75±10.141）15.41±10.57 WCST持續(xù)錯誤數(shù)3）7.94±8.491）8.86±6.831）5.47±7.35 TOH總分52.74±16.79 51.40±13.48 55.94±10.63 TOH完成任務(wù)數(shù)9.03±2.82 8.67±2.231）9.50±1.93 TOH計劃時間（s）3）7.93±6.521）2）5.24±2.84 5.38±3.46 TOH執(zhí)行時間（s）3）21.16±10.99 19.83±7.66 20.11±16.11

表3 有和無家族史親屬組、正常對照組2認知功能比較結(jié)果（±s）

表3 有和無家族史親屬組、正常對照組2認知功能比較結(jié)果（±s）

1）與正常對照組2比較，經(jīng)LSD檢驗，P＜0.05。2）非正態(tài)分布，經(jīng)秩次轉(zhuǎn)換后進行組間比較。

組別 n有家族史親屬組無家族史親屬組正常對照組2 28 28 28注意／處理速度工作記憶數(shù)字符號39.70±12.57 41.47±10.81 48.10±12.92 TMT-A時間（s）55.04±19.401）59.91±19.211）44.28±14.08 TMT-B時間（s）87.11±36.63 89.44±40.22 73.72±31.04數(shù)字廣度（順）7.05±1.39 7.00±1.33 7.64±1.16數(shù)字廣度（倒）3.88±1.11 4.52±1.30 4.96±1.37數(shù)字廣度總分10.94±2.16 11.52±2.43 12.64±2.23圖像再生總分9.78±2.83 9.21±3.25 9.17±3.19組別 n有家族史親屬組無家族史親屬組正常對照組2 28 28 28言語流暢性14.89±3.95 15.21±4.43 17.21±4.58 WCST分類數(shù)3.60±1.931）3.42±2.151）4.71±1.54執(zhí)行功能WCST總錯誤數(shù)2）20.35±11.33 21.92±13.66 14.78±9.08 WCST持續(xù)錯誤數(shù)2）5.13±7.10 9.85±10.44 4.85±4.90 TOH總分52.96±16.27 52.71±6.73 56.42±8.03 TOH完成任務(wù)數(shù)8.82±2.54 8.96±1.20 9.53±1.62 TOH計劃時間（s）2）5.12±7.56 6.40±3.01 5.24±2.22 TOH執(zhí)行時間（s）2）22.58±15.84 21.34±6.80 19.34±6.02

3 討論

雙相障礙具有明顯的家族聚集性，提示遺傳因素在該病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。不少研究已經(jīng)顯示遺傳負荷不同的患者在疾病特征上有所差異［3－4］，且已有研究表明，認知功能是雙相障礙的內(nèi)表型［8］，根據(jù)內(nèi)表型假設(shè)［9］，遺傳負荷較重（有精神疾病家族史）的個體，其存在認知功能缺陷的概率更高，程度更重。目前尚缺少直接對比有和無精神疾病家族史的患者及其健康一級親屬的認知功能研究。本研究采用多個常用的認知測驗工具，比較有和無精神疾病家族史的雙相障礙I型患者及其健康一級親屬與正常對照間的注意、處理速度、工作記憶、執(zhí)行功能維度認知功能的差異，各組間性別、年齡和受教育年限相匹配，較好控制了上述可能的混雜因素，從而保證研究結(jié)果具有較好的可靠性。

本研究結(jié)果顯示，有和無家族史患者組在穩(wěn)定期均存在注意、處理速度、工作記憶、執(zhí)行功能的缺陷，與本課題組前期研究一致［10］。有家族史患者組與無家族史組比較則顯示有家族史組TOH計劃時間長于無家族史組，顯示有家族史患者組執(zhí)行功能中的總體計劃協(xié)調(diào)能力［11］缺陷更重，提示其前額葉皮質(zhì)功能異?？赡茌^無家族史組重，這與相關(guān)影像學(xué)研究結(jié)果相印證［4］。Sharma等［4］發(fā)現(xiàn)，雙相障礙存在膝下前額皮層的結(jié)構(gòu)異常，有家族史組更為明顯。與本研究同類的研究中，Tabares等［12］對54例（其中家族史陽性18例）精神分裂癥或雙相I型患者的研究發(fā)現(xiàn)，有家族史患者組數(shù)字符號成績較正常對照差，而其他注意／執(zhí)行功能無差異，但本研究未發(fā)現(xiàn)兩組組間數(shù)字符號成績的差異。不過，該研究尚未能排除分裂癥或雙相Ⅰ型認知功能缺陷程度不一帶來的混雜因素。

已有研究表明［13］，處于穩(wěn)定期的雙相障礙患者的認知功能缺陷屬于素質(zhì)性損害，但部分認知功能仍與病期以及穩(wěn)定時間呈相關(guān)，因此，雙相患者的病期及穩(wěn)定時間可能是影響認知功能水平的因素。故本研究進一步把有和無家族史患者組的病期、穩(wěn)定時間作為協(xié)變量進行控制分析，結(jié)果顯示兩組間各項認知功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。不過，認知功能損害的加重可能主要與疾病發(fā)作次數(shù)有關(guān)［14］，而病期與發(fā)作次數(shù)的關(guān)系不一定平行發(fā)展，因此不能排除本研究將病期納入控制存在過度校正的可能。

親屬研究可排除疾病發(fā)作、藥物等混雜因素對認知功能造成的影響，可以更好的反映遺傳因素所起的作用。因此，本研究進一步比較了上述2組患者的健康一級親屬的認知功能。結(jié)果顯示，有和無家族史親屬組均存在認知功能缺陷，但兩組間認知功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這顯示了兩組親屬認知功能缺陷的模式一致，但缺陷的指標(biāo)不如患者廣泛，與前期研究［5］相一致。而二者間未發(fā)現(xiàn)認知功能差異，未支持本研究的假設(shè)。但這也可能由于遺傳負荷對認知功能的影響度較微小，目前采用的樣本量可能尚不足以識別組間差異。目前尚未查及國內(nèi)外直接探索遺傳負荷對雙相障礙患者的健康一級親屬認知功能影響的文獻，本研究提供了初步探索的結(jié)果，尚可擴大樣本后進一步研究。

不少研究亦顯示［15－16］，早期發(fā)病的雙相障礙患者具有較高的精神疾病家族史比例。反之，本研究比較有無家族史患者的發(fā)病年齡，并未發(fā)現(xiàn)二者存在差異，提示遺傳負荷單一因素并未對發(fā)病年齡造成明顯影響，該病發(fā)病年齡更可能是多種環(huán)境、遺傳因素共同影響的結(jié)果。自殺行為亦是臨床上值得關(guān)注的表型。但尚未見直接探討精神疾病家族史與自殺關(guān)系的研究。本研究樣本中，有和無家族史患者組均無自殺行為，而自殺企圖率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，提示家族史可能并非獨立的自殺危險因素。國外研究結(jié)果［17－18］顯示，有自殺死亡的家族史更可能是雙相障礙自殺企圖的危險因素。

總之，本研究顯示，有家族史患者組較無家族史患者組執(zhí)行功能缺陷更重，但在校正病期及穩(wěn)定時間后，2組間各項認知功能均無差異；有和無家族史親屬組間各項認知功能均無差異。本研究結(jié)果未支持高遺傳負荷的雙相障礙患者及其親屬的認知功能缺陷更重的假設(shè)。但本研究尚存在不足，家族史的采集屬回顧性資料且有的家屬諱言，難免存在假陰性；此外.樣本量可能還不夠大。因為無論患者還是親屬研究中，均存在有家族史者認知功能缺陷更廣泛但卻和無家族史者的差異未達統(tǒng)計學(xué)意義，提示樣本量足夠時有可能發(fā)現(xiàn)他們的差異。下一步的研究將擴大研究樣本量，特別是親屬組的樣本量進行研究。

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（責(zé)任編輯：文飛）

【中圖分類號】R749.3

【文獻標(biāo)識碼】A

doi：10.3969／j.issn.1002－0152.2012.06.013

通訊作者（E-mail：coolliping＠yahoo.com.cn）

收稿日期：（2012－02－07）