廖鵬 洪江游 申樓

鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸的穩(wěn)定性考察

廖鵬 洪江游 申樓

目的 探討鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸的穩(wěn)定性。方法 以性狀、內(nèi)容物色澤、釋藥時滯、含量等為穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目，進(jìn)行強(qiáng)光照射、高溫、高濕、加速、長期試驗(yàn)等穩(wěn)定性考察。結(jié)果樣品在高溫條件下，微丸衣膜漸變黃，釋藥時滯縮短;在高濕條件下，微丸雖然沒有受潮現(xiàn)象，但變得較透明，同時時滯縮短，釋藥速率加快;強(qiáng)光照射時脈沖控釋微丸各項指標(biāo)均無明顯變化;在加速試驗(yàn)中，微丸保持干燥，衣膜漸變黃，藥物含量基本不變，釋藥時滯縮短;在長期試驗(yàn)中，微丸放置12個月，穩(wěn)定性良好，各項考察指標(biāo)符合有關(guān)規(guī)定。結(jié)論 所制微丸對光穩(wěn)定，但在高濕、高溫條件下均不穩(wěn)定，本品應(yīng)在陰涼干燥處保存。

羅沙替丁;脈沖控釋;穩(wěn)定性;微丸

消化性潰瘍是發(fā)病規(guī)律呈現(xiàn)明顯時辰性的一種多發(fā)病，有關(guān)研究表明，人體胃酸分泌從中午開始緩慢升高，至晚上20時左右急劇升高，22時左右形成高峰，抑制此時胃酸的分泌能顯著提高胃及十二指腸潰瘍的臨床治療效果［1］。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計制備的鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸(ROXPCP)，早上飯后服用，在晚上胃潰瘍高發(fā)期時血藥濃度達(dá)到高峰，實(shí)現(xiàn)時辰治療的目的。為了有效控制藥品質(zhì)量，探討該制劑在貯存過程中的穩(wěn)定性，筆者依據(jù)中國藥典附錄XIXC中有關(guān)原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和膠囊制劑穩(wěn)定性考察項目表所列考察項目，結(jié)合脈沖控釋微丸的釋藥特點(diǎn)，對自制脈沖控釋微丸的穩(wěn)定性進(jìn)行了初步考察。

1 儀器與試藥

Aeromatic流化床包衣機(jī)(德國NIRO);YG-A型藥物光照試驗(yàn)儀(藥物制劑國家工程研究中心);BS224SSartorius精密分析天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);85-1恒溫磁力攪拌器(常州國華儀器廠);RS-8G智能溶出儀(天大天發(fā)科技有限公司);GZX-9246MBE鼓風(fēng)干燥箱(上海博訊實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠);Ultimate 3000高效液相色譜儀(美國戴安);鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸(ROX-PCP，自制，批號:100301、100302、100303)。

2 方法與結(jié)果

2.1 脈沖控釋微丸的制備［2］①包衣條件:出風(fēng)溫度為(37.0±2.0)℃，包衣液流速為1.0～1.5 ml/min，噴霧壓力為0.12-0.16MPa。②含藥層包衣液:將鹽酸羅沙替丁醋酸酯(ROX)、羥丙甲基纖維素-E3(質(zhì)量濃度為15 g/L)、氣相硅膠適量均勻分散于稀乙醇溶液中即得。③溶脹層包衣液:將交聯(lián)羧甲基纖維素納(質(zhì)量濃度為30 g/L)和羥丙甲基纖維素-E3(質(zhì)量濃度為1.8 g/L)均勻分散于水溶液中。④控釋層包衣液:蘇麗絲(固含物為8%)。⑤包衣方法:將蔗糖型空白丸芯(0.7～0.9 mm)置于流化床中，以底噴方式，按包衣條件進(jìn)行包衣，依次包裹上含藥層、溶脹層和控釋層，其中溶脹層增重15%，控釋層增重24%。⑥后處理:每次包衣后流化干燥10 min，包衣完成后微丸置于烘箱中40℃固化12 h即得。制得微丸圓整度好，大小均勻。

2.2 含量測定色譜條件［3］色譜柱:DIONEX C-18柱;流動相:0.3%磷酸緩沖液(三乙胺調(diào)節(jié)pH值至6.2)-乙腈(78∶22);流速:1.0 m l/min;檢測波長275 nm;每次進(jìn)樣量20μl。

2.3 微丸釋放度試驗(yàn)［4］按中國藥典2010年版第二部附錄XC溶出度測定法第一法轉(zhuǎn)籃法的裝置，附錄XD釋放度測定法第二法的操作進(jìn)行試驗(yàn)。①試驗(yàn)條件:釋放介質(zhì)溫度恒溫在(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速100 r/min。②試驗(yàn)方法:分別量取濃度為0.1 mol/L的鹽酸溶液750 ml注入每個溶出杯中，稱取制劑量的微丸(含ROX75 mg)放入轉(zhuǎn)藍(lán)中，啟動儀器并開始計時。分別在1～2 h用注射器吸取釋放液5 m l，0.45 μm微孔濾膜濾過，同時補(bǔ)加鹽酸溶液5 m l，第2小時取樣完畢并補(bǔ)充完等量鹽酸后，分別在各個溶出杯中等量注入濃度為0.2mol/L的磷酸鈉溶液250ml，此時溶出介質(zhì)的pH調(diào)節(jié)為 6.8，同法于第 3、4、6、8、10、12 小時各取樣 5 ml，同時補(bǔ)加相同pH值的緩沖液5 ml，樣品用0.4μm微孔濾膜濾過。③含量測定:分別收集不同時間段的樣品續(xù)濾液，用高效液相色譜儀進(jìn)行含量測定。

2.4 影響因素試驗(yàn)［4-5］

2.4.1 高溫穩(wěn)定性試驗(yàn) 將脈沖控釋微丸分別置于40℃和60℃的條件下，于5、10 d取樣，觀察微丸的外觀性狀，測定含量及分析釋藥行為，并與0 d比較。結(jié)果見表1。

表1 ROXPCP不同溫度熱穩(wěn)定性試驗(yàn)

結(jié)果表明，高溫對微丸含量基本沒影響，但對外觀和釋藥有顯著影響。高溫放置5 d和10 d后，衣膜略發(fā)黃，且隨著溫度的升高和放置時間的延長，衣膜的黃色加深。釋藥時滯縮短超過1 h。

2.4.2 高濕穩(wěn)定性試驗(yàn) 將脈沖控釋微丸分別置濕度為75%和92.5%的恒濕器內(nèi)，室溫避光放置，分別于5、10 d取樣，觀察微丸的外觀性狀，測定含量及分析釋藥行為，并與0 d比較，結(jié)果見表2。

表2 ROXPCP不同濕度穩(wěn)定性試驗(yàn)

結(jié)果表明，濕度對脈沖控釋微丸的含量基本沒有影響，但對外觀和釋藥有顯著的影響。在高濕條件下，微丸雖然沒有受潮現(xiàn)象，但變得較透明，且隨著濕度增加和放置時間延長，微丸透明度增加，釋藥時滯縮短超過1 h。

2.4.3 強(qiáng)光照射穩(wěn)定性試驗(yàn) 將脈沖控釋微丸置于光照箱中，在光照條件(4500Lx)下放置，分別于5、10 d取樣，觀察微丸的外觀性狀，測定含量及分析釋藥行為，并與0 d比較，結(jié)果見表3。

表3 ROXPCP強(qiáng)光照射穩(wěn)定性試驗(yàn)

結(jié)果表明，經(jīng)不同時間長度光照后，脈沖控釋微丸外觀色澤、含藥量、釋藥時滯均無明顯變化。

2.5 加速試驗(yàn) 根據(jù)穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)自制控釋微丸受溫度和濕度的影響較大。將控釋微丸按治療量(含ROX 75 mg)稱量后裝入1號硬膠囊中，加速試驗(yàn)條件為:溫度40℃，相對濕度75%。分別于7、30、60、90 、180 d 取樣，觀察外觀性狀、測定藥物含量及分析藥物釋放度，并與0 d比較，結(jié)果見表4。

表4 ROXPCP加速試驗(yàn)

結(jié)果表明，在加速試驗(yàn)條件下，微丸未見吸潮，但衣膜變黃。藥物含量基本不變，釋藥時滯提前約2 h。

2.6 長期試驗(yàn) 取自制微丸3批，按市售包裝，在溫度(25±2)℃、相對濕度60% ±10%的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月同法按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較。結(jié)果表明，樣品穩(wěn)定性良好，各項考察指標(biāo)符合有關(guān)規(guī)定。12個月以后，即18、24、36個月的考察仍在進(jìn)行中。

3 討論

通過對穩(wěn)定性的影響因素考察，發(fā)現(xiàn)ROXPCP對光較穩(wěn)定，但在高溫、高濕條件下穩(wěn)定性均較差。高溫、高濕對微丸的釋藥行為有顯著影響，高溫條件能明顯降低微丸的時滯，這可能與蘇麗絲衣膜的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低有關(guān)，持續(xù)的高溫使衣膜發(fā)生軟化，衣膜結(jié)構(gòu)受到影響，滲透性提高，釋藥時滯縮短［6］。高濕對微丸釋藥行為的影響，主要原因可能是由于脈沖控釋微丸溶層材料對濕度較敏感，即微丸的溶脹層材料交聯(lián)羧甲基纖維素納在高濕條件下易吸水膨脹，減少了微丸膨脹時間，從而減少了微丸的釋藥時滯。

經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察表明，ROXPCP對光較穩(wěn)定，但在高濕、高溫條件下均不穩(wěn)定。故本品應(yīng)在陰涼干燥處保存。

［1］Lemmer B.Implications of chronopharmacokinetics for drug delivery:antiasthmatics，H2-blockers and cardiovascular active drugs.Adv Drug Deliv Rev，1991，6(1):83.

［2］廖鵬，陳燕忠，呂竹芬，等.鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸的研制.中國藥房，2010，21(17):1584-1587.

［3］廖鵬，陳燕忠，呂竹芬，等.鹽酸羅沙替丁醋酸酯脈沖控釋微丸體外釋放度考察.中國醫(yī)藥藥學(xué)雜志，2010，30(21):1819-1823.

［4］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部).北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010:附錄XIXC 199-201.

［5］劉耀.單硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸的研究.第三軍醫(yī)大學(xué)，2008.

［6］Crilles C.Larsen，Jorn M.Sonnergaard，Poul Bertelsen etc.Validation of an image analysismethod for estimating coating thickness on pellets.Eur JPharma Sci，2003，18:191-196.

522000 廣東省揭陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院(廖鵬);海南康芝藥業(yè)股份有限公司(洪江游);廣東藥學(xué)院藥物研究所(申樓)

洪江游 honz168@honz.com.cn