甲磺酸帕珠沙星制劑研究概況

蔡亞琳（綜述），殷立新（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，河北石家莊050000）

甲磺酸帕珠沙星制劑研究概況

蔡亞琳（綜述），殷立新（審校）

（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥劑科，河北石家莊050000）

甲碘酸帕珠沙星；藥用；制劑；綜述文獻(xiàn)

甲磺酸帕珠沙星是第三代喹諾酮類抗菌藥物，抗菌譜廣。對革蘭陰性菌抗菌活性與其他喹諾酮類相當(dāng)，對革蘭陽性菌的活性明顯增強(qiáng)，尤其對厭氧菌有較強(qiáng)的作用，且抗生素后效應(yīng)時間長。臨床用于敏感菌所致呼吸道感染、泌尿道感染，婦科、外科、耳鼻喉科和皮膚科等感染性疾病［1］。但在臨床應(yīng)用中甲磺酸帕珠沙星注射液可引起消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中以消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和靜脈炎最常見，且高劑量組不良反應(yīng)綜合發(fā)生率高于低劑量組［2］。為了減少藥物的不良反應(yīng)，提高藥物的療效，近年來廣大藥學(xué)工作者進(jìn)行了擴(kuò)大該藥應(yīng)用范圍的研究。

1 眼用制劑

眼用凝膠是依據(jù)體內(nèi)外生理環(huán)境不同發(fā)生相的轉(zhuǎn)變，滴入眼中后再由體外的液體形式立即轉(zhuǎn)化為凝膠。姜芳寧等［3］以氯化鈉為滲透壓調(diào)節(jié)劑，海藻酸鈉為基質(zhì)，制備甲磺酸帕珠沙星眼用凝膠。具體制備過程是用注射用水200mL溶解海藻酸鈉10g，在沸水浴中攪拌使其溶解、靜置，保持溫度在70℃左右。熱注射用水（70℃）500mL中溶解尼泊金乙酯0.3g，并加入氯化鈉6.5g，攪拌使其全部溶解。加入制備好的海藻酸鈉溶液，并攪拌至澄清。稱取甲磺酸帕珠沙星3.0g加至注射用水100mL中攪拌使溶解，與上液攪拌至均勻。以NaOH（0.1mol/L）溶液調(diào)PH至5.0～7.0，加注射用水至900mL，以0. 8μm的濾膜過濾，注射用水添加至1 000mL，搖勻，嚴(yán)封，用100℃流通蒸汽滅菌30min，無菌分裝即得。本方法制備的制劑滲透壓為280m0sm/kg，PH值為5.0～7.0，家兔眼刺激性實驗［3］表明，該滴眼劑對家兔眼睛無刺激性。為了增強(qiáng)甲磺酸帕珠沙星的抗菌抗炎效果，詹峰等［4］以甲磺酸帕珠沙星、氯化鈉、地塞米松磷酸鈉、羥苯乙酯制備了復(fù)方甲磺酸帕珠沙星滴眼液。為了增加藥液的黏度，延長藥物作用時間和具有較好的流變學(xué)性質(zhì)，陳建華等［5］以甲磺酸帕珠沙星為主藥，聚乙烯醇為基質(zhì)制備眼用凝膠，以甲磺酸帕珠沙星3g，聚乙烯醇（PVA-124）100g，甘油50g，聚山梨酯-80 20g，5%尼泊金乙酯醇溶液10mL，用注射用水加至1 000g制備眼用凝膠，并進(jìn)行穩(wěn)定性考察，將樣品于55℃恒溫水浴放置6h，于-15℃冰箱放置24h，以2 500r/min離心30min，室溫放置2個月，凝膠均未發(fā)生分層。

2 滴鼻制劑

目前用于治療副鼻竇炎、鼻炎的滴鼻液品種比較單一，常用的滴鼻劑抗菌效果不佳，且易引起過敏反應(yīng)或多發(fā)性神經(jīng)炎等。鼻咽部感染多以金黃色葡萄球菌為主且伴有厭氧菌感染［6］，鄧行文等［7］以甲磺酸帕珠沙星、奧硝唑為原料制備了滴鼻液。處方為甲磺酸帕珠沙星3.0g，奧硝唑3.0g，1mol/L醋酸溶液3.5mL，8.0g氯化鈉，純化水1 000mL。制備過程為稱取奧硝唑放入燒杯中，加入1mol/L醋酸溶液調(diào)成糊狀，加人沸水800mL攪拌溶解，立即加入甲磺酸帕珠沙星、氯化鈉攪拌溶解，放冷濾過，由濾器加純化水至全量，100℃流通蒸汽滅菌30min，搖勻，無菌分裝。選擇5例健康自愿受試者［7］（均簽署了知情同意書），3次/d，2滴/次，連續(xù)使用7d，受試者結(jié)果均無不適感。此方法制劑制備工藝簡單，質(zhì)量控制易行，穩(wěn)定性好，有良好的臨床使用價值。但本在強(qiáng)光照射下本滴鼻液顏色發(fā)生變化，對光不穩(wěn)定，因此藥品在儲存運(yùn)輸及放置過程中應(yīng)注意避光。為了更好地發(fā)揮滴鼻劑療效，增加黏滯性，延長藥物的局部溜滯時間，李軍等［8］以殼聚糖為增稠劑和增效劑，制備了甲磺酸帕珠沙星殼聚糖滴鼻劑，樣品分別放置在5℃和25℃下，分別于10、30、60、120d就外觀、PH及含量進(jìn)行觀察、測定，結(jié)果無明顯變化。

3 外用凝膠

皮膚是人體最外層組織器官，對外暴露最容易受到傷害進(jìn)而感染各種細(xì)菌或直接被各種細(xì)菌感染。甲磺酸帕珠沙星用于治療敏感菌所致的皮膚、軟組織細(xì)菌感染，如癤腫、毛囊炎、膿皰病、外傷及濕疹感染等。為了增加皮膚及軟組織局部用藥的濃度，提高療效同時避免口服用藥引起的胃腸道反應(yīng)，余楚欽等［9］以卡波姆2020為基質(zhì)，制備了水溶性凝膠劑。具體制備過程是將卡波姆（2020）7g與乙二胺四乙酸二鈉0.8g加入攪拌狀態(tài)下的75℃水中，攪拌至卡波姆完全溶漲；再加入已混勻的氮酮8g、吐溫（-80）8g、尼泊金乙酯0.2g、80%乙醇100g、甘油80g，攪拌均勻，用三乙醇胺6g調(diào)節(jié)成稠狀凝膠；適量水溶解甲磺酸帕珠沙星5g緩慢加入攪拌狀態(tài)下的凝膠基質(zhì)中，加水至全量，攪拌均勻并用少量三乙醇胺調(diào)節(jié)PH為5.0～6.5，絕對黏度控制約為2.4×104（mPa·s），即得。以離體小鼠皮膚作為透皮屏障，用改良Franz擴(kuò)散池，藥物8h的累積透過量為130μg/cm2。用此制備方法制備工藝簡單可行，制劑具有體外透皮吸收效果。張濤等［10］以卡波姆-940為基質(zhì)制備凝膠制備了甲磺酸帕珠沙星凝膠。卡波姆-940（20g）分散于純化水400mL中，溶脹過夜，取0.6g尼泊金乙酯，用少量乙醇溶解后，再加入乙醇（共100mL）和100g甘油攪拌均勻，為A液。取5g甲磺酸帕珠沙星，加300mL純化水，攪拌同時滴加0.1mol/L鹽酸溶液使之剛好溶解，為B液。A液加B液攪拌均勻后用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)PH至6.0～7.0，最后加入適量純化水制配成1 000g的淡黃綠色透明半固體凝膠。用紫外分光光度法在λ=247nm處測定甲磺酸帕珠沙星凝膠的含量。結(jié)果表明，甲磺酸帕珠沙星的PH值6.0～7.0，線性范圍為2.0～16.0mg/L，平均回收率99.75%，相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）為0.41%。其他試驗均符合凝膠劑的有關(guān)規(guī)定。此方法制備的制劑工藝簡單、質(zhì)量可控、性質(zhì)穩(wěn)定，有良好的臨床使用價值。

4 注 射 劑

為滿足需要抗細(xì)菌感染的糖尿病、高血脂和肥胖病患者的用藥，研制了甲磺酸帕珠沙星木糖醇注射液。木糖醇是人體糖類代謝的正常中間體，可直接透過細(xì)胞膜參與糖代謝而不提高血糖水平，既滿足了抗菌作用又能補(bǔ)充能量。谷祥富等［11］首先在固定主藥帕珠沙星百分濃度為0.3%的條件下，確定了4.2%木糖醇作為甲磺酸帕珠沙星木糖醇注射液的等滲調(diào)節(jié)劑。注射劑的制備過程為甲磺酸帕珠沙星3g及木糖醇4.2g，加用水約800mL（70～80℃），攪拌使溶解，用稀鹽酸調(diào)PH值至4.5左右，針用活性炭0.5g攪勻，加熱煮沸15min，趁熱脫碳過濾，再加注射用水至1 000mL，攪勻，甲磺酸帕珠沙星木糖醇的含量及PH值合格后，用0.45μm微孔濾膜精濾，灌封于100mL輸液瓶中，滅菌即可。通過對影響因素試驗考察制劑穩(wěn)定性結(jié)果表明在低溫及高溫條件下，放置5d及10d的樣品與0d的比較，外觀性狀、澄明度、PH值、有關(guān)物質(zhì)及含量等均無明顯變化。但在注射液的生產(chǎn)、貯藏及使用過程中應(yīng)嚴(yán)格避光防止帕珠沙星遇光分解、變色影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

5 其他制劑

5.1 泡騰片：為了提高藥品的生物利用度，避免口服用藥的首過效應(yīng)，增強(qiáng)療效，減少全身的不良反應(yīng)，朱繼峰［12］研制甲磺酸帕珠沙星泡騰片并建立該制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。泡騰片的處方為甲磺酸帕珠沙星200g，碳酸氫鈉108g，酒石酸54g，酒石酸氫鉀108g，淀粉60g。制備過程為將甲磺酸帕珠沙星、碳酸氫鈉、淀粉按處方量稱定，過80目篩，混勻，用淀粉漿制軟材，用20目篩制粒，于60℃左右烘干，得A顆粒；另將酒石酸、酒石酸氫鉀稱定，過80目篩，混勻，用淀粉漿制粒（方法同A顆粒），得B顆粒。將A、B顆?；靹?，過14目篩3次，抽測含量，確定片質(zhì)量，用單沖壓片機(jī)壓片。并對其性狀、質(zhì)量差異、崩解時限、酸度、鑒別、含量測定、穩(wěn)定性等進(jìn)行了檢測。結(jié)果表明甲磺酸帕珠沙星檢測濃度在20.0～80.0mg/L范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好（r=0.999 9），平均回收率為98.2%（RSD=1.86%，n=6）。通過以上數(shù)據(jù)說明本品處方、制備工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定。

5.2 滴丸：甲磺酸帕珠沙星是水溶性成分，選擇常用水溶性基質(zhì)PEG6000、PEG4000，冷卻劑液體石蠟和甲基硅油進(jìn)行了滴制實驗。用玻璃12號注射器針頭作為滴管，在（80±2）℃保溫進(jìn)行滴制，滴速為20～30滴/min，冷卻液柱為100mL（全部用同一量筒），冷卻液的溫度為20℃～25℃。最佳甲磺酸帕珠沙星滴丸的成型處方為甲磺酸帕珠沙星，PEG4000（mg∶g）=2∶1。工藝藥液最佳溫度（75± 2）℃，冷卻液為液體石蠟∶甲基硅油（1∶3），冷卻溫度為10℃～12℃，滴速為20～25滴/min（滴距及冷卻液柱高度固定）；由于甲磺酸帕珠沙星與PEG6000不能很好融合，且PEG6000溶融后比較黏稠，滴制困難，且易堵塞滴頭，所得滴丸外形不圓整；選用PEG4000作為甲磺酸帕珠沙星滴丸的基質(zhì)，則無上述缺點(diǎn)，在本實驗中還發(fā)現(xiàn)單用甲基硅油作冷卻液時，滴丸下沉過慢，所得滴丸丸大且呈扁球形；單用液體石蠟作冷卻液時，滴丸下沉速度過快，易粘連，而將二者按照一定的體積比混合使用時作冷卻液，就可克服單用時的缺點(diǎn)。實驗證明當(dāng)液體石蠟∶甲基硅油（1∶3）作為冷卻液時，結(jié)果最好［13］。

5.3 緩釋微球：申樓等［14］以殼聚糖、明膠為緩釋載體材料，采用正交設(shè)計，以藥物與輔料比、水油相比、交聯(lián)劑用量及攪拌速率為考察因素，以載藥量、包封率、外表形態(tài)及平均粒徑為指標(biāo)，篩選最佳工藝條件。結(jié)果表明藥物與輔料比為25%、水油相比為10%、交聯(lián)劑用量為15%、攪拌速率為800r/min所得微球外表形態(tài)良好，包封率高，工藝穩(wěn)定。

5.4 納米技術(shù)：隨著納米科學(xué)、醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的不斷進(jìn)步，納米粒子載藥系統(tǒng)正依靠其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)已成為靶向釋放和藥物控制釋放研究的主要方向［15-17］。碳納米管因其具有優(yōu)異的細(xì)胞穿透性能、良好的力學(xué)性能及大比表面積，已經(jīng)成為最有潛力的醫(yī)藥載體材料之一［18-19］。以甲磺酸帕珠沙星（1）為模型藥物，以殼聚糖修飾的多壁碳納米管（multiPle-walledcarbonnanotubes-chitosan，MWC-NT-CS）/殼聚糖半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠（C）為載體，采用浸泡法合成了不同MW-CNT-CS含量（10.0%，2.5%，0%）的3種載藥水凝膠［C10.0（1），C2.5（1），C0（1）］。并研究了C（1）中MWCNT-CS含量以及PH值對甲磺酸帕珠沙星釋放性能的影響，同時對甲磺酸帕珠沙星的釋放機(jī)制進(jìn)行了初步研究。結(jié)果表明C10.0（1）的載藥量最小（87.4%），C0（1）的載藥量最大（126.7%）。藥物釋放速率及釋放量均隨載藥凝膠中MWCNT-CS含量的增加而減少。PH對C10.0（1）中藥物釋放速率影響較?。欢鴮0（1）C藥物釋放速率影響較明顯。C10.0（1）具有較好的緩釋性能［20］。

綜上所述，甲磺酸帕珠沙星的水溶性好，用甲磺酸帕珠沙星制備的眼用制劑、滴鼻制劑、凝膠劑刺激性小，制備工藝簡單，質(zhì)量控制易行，穩(wěn)定性好。泡騰片避免口服用藥的首過效應(yīng)，增強(qiáng)療效。滴丸劑和緩釋微球通過試驗，篩選最佳工藝條件。甲磺酸帕珠沙星木糖醇注射液處方、工藝合理可行，它具有抗厭氧菌和補(bǔ)充能量的作用，尤其適合需要抗細(xì)菌感染的糖尿病、高血脂和肥胖病患者。隨著甲磺酸帕珠沙星制劑的臨床應(yīng)用，制備工藝的不斷發(fā)展，將為臨床提供不良反應(yīng)小、性質(zhì)穩(wěn)定的新制劑。

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（本文編輯：趙麗潔）

R943

A

1007-3205（2012）05-0618-03

2011-12-20；

2012-02-14

蔡亞琳（1971-），女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院主管藥師，理學(xué)學(xué)士，從事臨床藥學(xué)研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.05.051