中藥分散片的研究進(jìn)展

北京醫(yī)藥集團(tuán)職工大學(xué)（100079）項(xiàng)瑞

中藥具有不良反應(yīng)小、資源廣泛、配伍使用能發(fā)揮協(xié)同作用等優(yōu)點(diǎn)，但中藥有效成分復(fù)雜，含量較低，發(fā)揮藥效較慢，限制了中藥的發(fā)展，分散片可以解決難溶性藥物在體內(nèi)不易溶出和吸收的問(wèn)題。分散片（dispersible table）又稱水分散片(waterdispersible table)，系指遇水能迅速崩解并均勻分散成混懸液的一種片劑。將中藥制成分散片后，可以提高有效成分的溶出度，提高體內(nèi)吸收率，使中藥的優(yōu)勢(shì)充分發(fā)揮，得到更迅速的發(fā)展。

分散片1980年始載于英國(guó)藥典，我國(guó)藥典2000年版收載。目前報(bào)道的中藥分散片有板藍(lán)根分散片、當(dāng)歸分散片、絞股藍(lán)總苷分散片、乳康分散片、葛根黃豆苷元分散片、感冒靈分散片及麝香保心分散片[1]。本文就近年來(lái)中藥分散片的處方設(shè)計(jì)、制備工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面作一綜述。

1 處方設(shè)計(jì)

1.1 處方主要藥物 分散片需要添加崩解劑、溶脹性輔料等，確保片劑能夠迅速崩解，釋放藥物。一般中藥原料藥在處方中所占的比例在50%以下為宜。因此，采取新工藝、新技術(shù)提取分離出中藥有效部位，以盡可能地減少片劑原料用量[2]。同時(shí)，藥物的粒度是控制分散片質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一，主藥粒度越小，混懸性越好。為加速藥物的溶出并使分散片遇水崩解后形成均勻的分散體，藥物在制備成分散片前一定要經(jīng)微粉化處理。

1.2 主要輔料 分散片常用的輔料有填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、溶脹材料、助流劑、表面活性劑等。

1.2.1 填充劑和崩解劑 當(dāng)主藥劑量過(guò)小時(shí)（一般＜0.1g），壓片比較困難，常需加入一定量的填充劑即稀釋劑。分散片常用的填充劑有乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充劑，以及淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣等水不溶性的填充劑。優(yōu)質(zhì)崩解劑的選用是保證中藥分散片質(zhì)量的關(guān)鍵，常用的填充劑和崩解劑輔料有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素等。選擇崩解劑時(shí)，需綜合考慮崩解劑的品種、用量、加入方法，有的藥物應(yīng)用一種崩解劑效果不好，可以考慮幾種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用，從而達(dá)到理想的崩解、溶出效果[3]。

1.2.2 潤(rùn)濕劑或粘合劑[4]水和乙醇是常用的潤(rùn)濕劑，當(dāng)與某些藥物或輔料接觸時(shí)能誘導(dǎo)出其粘性。對(duì)于本身缺乏粘性或粘性較小的藥物，在制備軟材時(shí)需加入粘合劑，實(shí)際制備中藥分散片時(shí)，多采用親水性粘合劑，壓片后水分易潤(rùn)濕，片劑易崩解，有利于藥物溶出。常用的親水性粘合劑有甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基纖維素等的稀醇或水溶液。

1.2.3 溶脹輔料 溶脹材料可以使崩解加快，并且可以增加混懸性，常用的溶脹輔料有瓜耳膠、海藻酸鹽、葡聚糖、可壓性淀粉、多糖類及羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素等親水性高分子聚合物等[5]。

1.2.4 其他輔料 中藥分散片中還可加入潤(rùn)滑劑、表面活性劑和矯味劑等輔料。潤(rùn)滑劑能增加顆粒的流動(dòng)性，有利于壓片時(shí)劑量的準(zhǔn)確，常用的潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂（鈣）、滑石粉、聚乙二醇、玉米淀粉等。在中藥分散片中加入表面活性劑能增加分散片與溶液的親和力，有助于片劑被水潤(rùn)濕、崩解，常用的表面活性劑有十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆等。為改善口感，分散片處方中通常加入甜味劑，包括天然和人造甜味劑兩種，常用的矯味劑如阿斯巴甜、安賽蜜、甜菊糖、糖精鈉等。

由于分散片在水中分散后粒子沉降較快，可以在分散片中加入助懸劑。普通的助懸劑如膠樹類、纖維素類由于具有較大的粘性，會(huì)明顯增大分散片的崩解時(shí)間。白潔等[6]選擇在處方中加入少量的可壓性淀粉，通過(guò)減小粉末的密度能夠使溶液的混懸性得到適當(dāng)提高，采用粉末直接壓片的工藝來(lái)制備當(dāng)歸分散片，有利于其崩解和溶出，制備工藝簡(jiǎn)單，可靠。

2 制備工藝

分散片的制備工藝與普通片劑相似，一般采用濕顆粒壓片法和直接壓片法，但由于分散片的特殊質(zhì)量要求，在制備過(guò)程中應(yīng)注意以下問(wèn)題。

2.1 原輔料微粉化 對(duì)原料、輔料進(jìn)行微粉化處理，使其達(dá)到一定的粒徑（要求過(guò)6號(hào)篩），這樣得到的分散體更加細(xì)膩、更均勻。

2.2 原輔料干燥程度 多數(shù)崩解劑能吸收數(shù)倍于自身重量的水分而加速分散片的崩解，因此，制備分散片前應(yīng)對(duì)原輔料充分干燥以保持其崩解性能。尤其對(duì)于中藥提取物來(lái)說(shuō)，更是十分必要的。因?yàn)橹兴幪崛∥锞哂形鼭裥?，?dāng)含有一定的水分時(shí)，提取物將結(jié)塊，這樣直接壓片對(duì)于崩解很不利，將影響分散片的質(zhì)量[7]。

2.3 崩解劑的加入方法 崩解劑的加入方法有三種，即內(nèi)加法、外加法、內(nèi)外加法。內(nèi)加法是崩解劑在制粒之前加入，外加法是崩解劑在壓片前加入干顆粒中，內(nèi)外加法是崩解劑在制粒前和壓片時(shí)分兩次加入。采用何種加入方法，可根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[8]，從分散時(shí)間看，使用羥丙纖維素作為崩解劑時(shí)，內(nèi)加法的分散時(shí)間＞內(nèi)外加法的分散時(shí)間＞外加法的分散時(shí)間。

2.4 中藥分散片的硬度 片劑的硬度越大，其孔隙率越小，越不易崩解；但是硬度過(guò)小，運(yùn)輸時(shí)容易造成松片。因此，應(yīng)控制一個(gè)較為適宜的壓片壓力，不僅保證其有適宜的硬度，而且不影響分散片的崩解度。同時(shí)，由于分散片應(yīng)在盡可能短的時(shí)間里崩解并溶出，其硬度要比普通片小，以保證片劑有足夠的孔隙率而快速崩解，但又要能維持外觀、改善光潔度等。因此，在壓片時(shí)，應(yīng)綜合考慮各種輔料的性能和用量以及壓片機(jī)壓力的大小。

2.5 其他因素 粘合劑和表面活性劑的加入方法，都會(huì)影響到中藥分散片的崩解時(shí)限，因此，應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)定合理的考察因素，綜合考察評(píng)價(jià)。

3 新技術(shù)應(yīng)用

3.1 環(huán)糊精包合技術(shù) 由于大多數(shù)中藥原料藥、提取物或精制中間體的顏色較深，并具有吸濕性，同時(shí)還要防止某些藥物制成片劑后升華或結(jié)晶，因此，可以將藥物經(jīng)環(huán)糊精包合以提高其穩(wěn)定性，同時(shí)還能夠使液體藥物粉末化而便于壓片。

3.2 固體分散技術(shù) 固體分散技術(shù)是將難溶的藥物制成速效制劑的一種新技術(shù)，固體分散技術(shù)能明顯提高藥物的體外溶出。黃綺紅等[9]在葛根黃豆苷元分散片的制備過(guò)程中，將葛根黃豆苷元與聚維酮按1∶8的比例制成固體分散體，直接壓片，得到葛根黃豆苷元分散片，與葛根黃豆苷元普通片相比較，其溶出度大大提高。

3.3 包衣微丸技術(shù) 口感較差的中藥提取物除可以添加矯味劑外，還可采用微丸包衣技術(shù)改善。將羧甲基淀粉鈉，羥丙基甲基纖維素等親水性高分子溶于有機(jī)溶劑或水，形成膠乳對(duì)藥物粉粒包衣，用包衣小丸骨架片相似的制備工藝，制成包衣控釋微丸分散片。由于包衣控釋微丸口服后很少受消化道輸送食物節(jié)律的影響，藥物在胃腸道中表面積增大，而且減少了pH值的影響，提高了生物利用度，減少或消除了局部的刺激性，掩蓋了某些藥物的不良味道。Ishikawa等[10]采用在胃酸環(huán)境中溶解的包衣材料Eudragit E-100，通過(guò)擠出法制得顆粒，然后以MCC/L-HPC為輔料壓片，達(dá)到了掩蓋苦味的目的。

3.4 其他 另有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[11]，處方中添加一定量液態(tài)鹵代烴（沸點(diǎn)35～50℃），可防止片劑黏附?jīng)_模，易于壓片或成形，且不需加入其他潤(rùn)滑劑。該揮發(fā)性液狀鹵代烴呈惰性，不吸附處方成分，受壓出片后逸失。

4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

分散片應(yīng)符合片劑的質(zhì)量要求，包括外觀、片重差異、硬度和碎脆度等，但還應(yīng)進(jìn)行溶出度和分散均勻性檢查。

4.1 溶出度的測(cè)定 溶出度實(shí)驗(yàn)是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測(cè)方法，是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，以溶解為理論，并用科學(xué)分析手段處理溶出度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，是研究制劑所含主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等對(duì)制劑質(zhì)量的影響的方法。中藥分散片溶出度測(cè)定按《中華人民共和國(guó)藥典》2010版附錄XC溶出度實(shí)驗(yàn)第二法操作。

4.2 分散均勻性[12]取供試品6片，置250ml燒杯中，加15～25℃的水100ml，振搖3min，應(yīng)全部崩解并能通過(guò)2號(hào)篩。與2005版藥典相比，2010版明確了用燒杯進(jìn)行振搖，不用錐形瓶，筆者認(rèn)為，改用燒杯目的在于更好地控制振搖力度，如果力度稍大，水會(huì)濺出，因此，必須把振搖力度控制在一定范圍內(nèi)才行。用錐形瓶操作，則振搖力度可以很大，容易“合格”。

5 討論

5.1 優(yōu)選提取工藝 由于中藥成分復(fù)雜，服用量大，且多為原粉直接投料，部分為粗提投料，因此，在制備分散片時(shí)需要加入大量輔料，如崩解劑和填充劑來(lái)達(dá)到規(guī)定，這樣會(huì)使片重增大，服用量增加，所以盡量運(yùn)用現(xiàn)代提取精制技術(shù)，降低服用量。目前常用的提取精制方法有水提醇沉法、大孔樹脂吸附法、超臨界流體萃取法等[13]。

5.2 加強(qiáng)輔料研究 中藥浸膏粉由于粉料性質(zhì)和化學(xué)藥物有明顯的不同，中藥浸膏粉普遍有粘性和吸濕性[14]，應(yīng)根據(jù)不同性質(zhì)的中藥物料，研究運(yùn)用合適的輔料，而不應(yīng)盲目套用化學(xué)藥分散片處方。

5.3 加強(qiáng)生物利用度研究 有關(guān)中藥分散片生物利用度的研究[15]，目前相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道較少。生物利用度是最終評(píng)價(jià)制劑是否有效的最直接指標(biāo)。分散片相對(duì)普通片劑的明顯優(yōu)勢(shì)就是提高生物利用度，因此，必須對(duì)分散片的生物利用度進(jìn)行研究。

5.4 矯味 中藥分散片在水中崩解后多有苦味，不利于老人兒童服用，應(yīng)加入矯味劑處理[16]。

6 展望

中藥成分復(fù)雜，吸收起效慢，分散片對(duì)中藥來(lái)說(shuō)是一個(gè)非常有前途的劑型，應(yīng)積極加以研究開(kāi)發(fā)。中藥分散片作為一種新型中藥片劑，盡管在制備和質(zhì)量控制中存在不足，但若針對(duì)以上問(wèn)題，加強(qiáng)中藥提取精制工藝的研究，采取新工藝、新技術(shù)，最大限度地去除雜質(zhì)，以最小的劑量發(fā)揮最大藥效。我國(guó)研究的分散片品種不多，進(jìn)入市場(chǎng)的更少，其研究還有待進(jìn)一步深入。

分散片兼具固體制劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，具有便于攜帶和貯存運(yùn)輸、服用方便、吸收快、生物利用度及穩(wěn)定性高于液體制劑等特點(diǎn)，是目前藥品開(kāi)發(fā)口服片劑的首選劑型。

總之，隨著新型輔料和新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)和完善，采用新型崩解劑和稀釋劑等輔料，參照速效崩解制劑的設(shè)計(jì)思路，可以制備出吸收快、生物利用度高的中藥速釋制劑，這將對(duì)我國(guó)中藥新劑型的研究和開(kāi)發(fā)有著重大影響，為藥物劑型現(xiàn)代化開(kāi)辟道路，提高中藥制劑在臨床上的應(yīng)用范圍，推動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。