Ponatinib(又名AP-24534)是由ARIAD制藥公司開發(fā)用于治療慢性髓細(xì)胞白血病(CML)和Ph染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)的口服藥物，為一種多靶向酪氨酸激酶抑制劑，其主要靶點(diǎn)是CML和Ph+ALL特有的標(biāo)志性異常酪氨酸激酶BCR-ABL。CML的病理特征是，由于異?；虮磉_(dá)而產(chǎn)生BCR-ABL蛋白，導(dǎo)致骨髓過度和無節(jié)制地產(chǎn)生大量白細(xì)胞并積聚于血液中(CML的慢性期)，隨后快速發(fā)展進(jìn)入侵襲期(CML的加速期或急變期)。而Ph+ALL患者所攜帶的Ph染色體即可產(chǎn)生BCRABL，該類白血病較CML更具侵襲性，也更兇險(xiǎn)，臨床上對(duì)其通常采用化療和酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合治療。然而，據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，近兩年已約有22% ～33%的患者因不良反應(yīng)或無效等而中止使用目前這兩種白血病的一線治療藥imatimib、nilotinib和dasatinib，尤其是攜有發(fā)生 T315I突變的 BCR-ABL(BCRABLT315I的白血病患者對(duì)這些一線藥物均會(huì)產(chǎn)生耐藥性。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)則顯示，ponatinib對(duì)這類白血病具有顯著療效。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

藥理作用 Ponatinib是ARIAD公司利用其基于結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)而設(shè)計(jì)合成的高特異性BCR-ABL抑制劑。臨床前研究顯示，本品不僅能有效抑制野生型 BCR-ABL，在 40 nmol·L－1濃度下還可完全抑制包括BCR-ABLT315I在內(nèi)的各種臨床相關(guān)的BCR-ABL突變體，其對(duì)野生型BCR-ABL及其突變體的IC50均達(dá)低納摩爾級(jí)水平;且先給小鼠靜注表達(dá)BCR-ABLT315I的Ba/F3細(xì)胞后，再經(jīng)口給予本品(10 mg·kg－1，qd，持續(xù) 19 d)，可顯著延長(zhǎng)小鼠的存活期;此外，本品亦能廣泛抑制 FLT3、FGFR和VEGFR等其他酪氨酸激酶家族，這些激酶普遍存在于各種腫瘤中，大多是重要的臨床治療靶點(diǎn)，提示本品具有潛在的廣譜抗癌作用;但本品對(duì)Aurora激酶幾乎無抑制作用。

在一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)中，小鼠經(jīng)口單劑量接受本品2.5 或 30 mg·kg－1后的第 2、6 和 24 h，本品的血藥濃度分別為 90、58 和 2 nmol·L－1或 782、561 和8 nmol·L－1。這一結(jié)果表明，本品以上述劑量經(jīng)口給藥后，其血藥濃度維持在體外抑制BCR-ABL及突變體的IC50以上的時(shí)間可超過6 h。

此外，小鼠實(shí)驗(yàn)還顯示，本品以單劑量(30 mg·kg－1)經(jīng)口給予小鼠后6 h，其腦和血漿藥物濃度比達(dá)1.60。而在目前上市的CML/ALL治療藥中，只有dasatinib可透過人血腦屏障，其腦和血漿藥物濃度比也僅達(dá)0.05～0.28。因此表明，本品具有較高的血腦屏障穿透能力，對(duì)晚期CML發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)Ph+白血病的患者的治療極具潛在應(yīng)用價(jià)值。

臨床研究 在一項(xiàng)名為PACE的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，給444名曾經(jīng)其他酪氨酸激酶抑制劑治療過的慢性期和晚期(包括加速期或急變期)CML及Ph+ALL患者口服使用ponatinib(45 mg，qd)，主要考察指標(biāo)分別是細(xì)胞遺傳學(xué)療效反應(yīng)和血液學(xué)療效反應(yīng)。結(jié)果顯示，在所有可評(píng)價(jià)的267名慢性期CML受試者中，有54%的人(n=144)產(chǎn)生主要細(xì)胞遺傳學(xué)療效反應(yīng)(MCyR，即骨髓中期分裂細(xì)胞中Ph+細(xì)胞減少至35%以下)，44%的人產(chǎn)生完全細(xì)胞遺傳學(xué)療效反應(yīng)(CCyR，即Ph+細(xì)胞完全消失)，且93%的受試者其療效反應(yīng)可持續(xù)達(dá)1年，這類受試者的隨訪期中值為10.1個(gè)月;而在其中64名攜有BCR-ABLT315I突變體的慢性期CML受試者中，有70%的人(n=45)產(chǎn)生MCyR，此外，在19名先前僅接受過一種其他酪氨酸激酶抑制劑治療(13名接受過imatinib治療，6名接受過dasatinib或nilotinib治療)的慢性期CML受試者中，有84%的人(n=16)產(chǎn)生MCyR;在對(duì)其他酪氨酸激酶抑制劑藥物耐藥或不能耐受的65名加速期CML受試者和48名急變期CML或Ph+ALL受試者中，分別有60%(n=39)和35%(n=17)的受試者產(chǎn)生主要血液學(xué)療效反應(yīng)(MaHR)，34%(n=22)和27%(n=13)的人產(chǎn)生MCyR，20%(n=13)和23%(n=11)的人產(chǎn)生CCyR，而在攜有BCRABLT315I的18名加速期CML受試者和46名急變期CML或Ph+ALL受試者中，分別有50%(n=9)和33%(n=15)的人產(chǎn)生MaHR;本品安全性良好，常見不良反應(yīng)包括血小板減少(35%)、皮疹(32%)、皮膚干燥(30%)、腹痛(22%)和頭痛(18%)，偶見血清脂肪酶升高、疲勞和關(guān)節(jié)痛等副作用，而此前在本品Ⅰ期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)過的劑量限制性毒性反應(yīng)——胰腺炎的發(fā)生率也僅為6%。

ARIAD公司已于2012年3季度啟動(dòng)一項(xiàng)以imatinib為陽性對(duì)照、在新診斷的CML患者中進(jìn)行的本品Ⅲ期臨床研究，約500名受試者將按1∶1隨機(jī)分組，口服本品(45 mg，qd)或 imatinib(400 mg，qd)，主要考察指標(biāo)為治療12個(gè)月后受試者的主要分子學(xué)反應(yīng)［major molecular response，MMR，即依據(jù)國(guó)際評(píng)分(IS)，骨髓細(xì)胞中BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平，小于或等于0.1%］，次級(jí)指標(biāo)包括受試者12個(gè)月后CCyR、無惡化生存期和總生存期以及3個(gè)月后BCR-ABL轉(zhuǎn)錄水平降至10%或以下的比例與5年后的MMR。在上述PACEⅡ期臨床試驗(yàn)中，可評(píng)價(jià)的267名慢性期CML受試者里，有30%的人(n=79)產(chǎn)生MMR，在其中攜有BCR-ABLT315I的64名受試者中，有50%的人(n=32)產(chǎn)生 MMR。基于PACE試驗(yàn)的陽性結(jié)果，ARIAD公司已于2012年7月向美國(guó)FDA遞交了本品的新藥申請(qǐng)(NDA)，并也將很快在歐盟遞交本品的上市申請(qǐng)。