姜洋

（華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院 上海 200062）

不同運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路影響的研究進(jìn)展

姜洋

（華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院 上海 200062）

運(yùn)動(dòng)是一個(gè)需要大量能量的過程，而能量則是來源于骨骼肌的收縮。骨骼肌的收縮會(huì)消耗能量，這樣會(huì)改變機(jī)體的能量平衡，因此會(huì)啟動(dòng)抑制這種改變的機(jī)制。大量的研究表明，mTO R（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）在其中發(fā)揮了重要的作用。運(yùn)動(dòng)對(duì)mTOR的表達(dá)及信號(hào)通路產(chǎn)生顯著的影響。本文主要探討不同的運(yùn)動(dòng)方式對(duì)骨骼肌mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生的不同的影響，主要是從分子生物學(xué)的角度闡明運(yùn)動(dòng)如何引起身體形態(tài)的改變。

骨骼肌 mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)通路 運(yùn)動(dòng)方式

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶，鏈霉菌的衍生物雷帕霉素可以阻斷其活性，因此而得以命名。由2459個(gè)氨基酸分子和289 kD a的分子量組成的一種大分子蛋白質(zhì)叫mTOR。mTOR 的活性受到細(xì)胞生長因子、營養(yǎng)素以及能量敏感相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，它是細(xì)胞內(nèi)高度保守的營養(yǎng)狀態(tài)和能量水平感受器。它在細(xì)胞的生長、增殖、分化、存活和遷移上扮演了重要的角色。mTOR是一種強(qiáng)有力的促蛋白合成的信號(hào)分子，在蛋白合成的調(diào)控中占有重要的地位[1]。mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是營養(yǎng)、化學(xué)和運(yùn)動(dòng)等因素導(dǎo)致細(xì)胞分化和細(xì)胞生長的一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

1 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的信號(hào)傳導(dǎo)通路

1.1 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）上游信號(hào)

在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中， ATP、氨基酸活化和各種生長因子是調(diào)控mTOR活性的上游信號(hào)。其中PI3K/ Ak t/ PKB通路是mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中一條極其重要的通路，這條通路的上游信號(hào)是多種生長因子。然而ATP和氨基酸調(diào)控mTOR活性的信號(hào)通路現(xiàn)在還不甚清楚。

mTOR還可以被IGF-1和胰島素等激活，它的機(jī)制目前研究的比較透徹。其中IGF-1與其受體IGF-1R結(jié)合形成配基受體復(fù)合物，然后受體的殘基會(huì)被磷酸化，磷酸化后的殘基具有活性，進(jìn)而再激活胰島素受體底物IRS-1，磷酸化的IRS-1會(huì)與PI3K結(jié)合，使得PI3K活化，最終使整個(gè)信號(hào)通路的下游靶蛋白Ak t（PKB）磷酸化，最終導(dǎo)致mTOR磷酸化使其具有活性。

氨基酸也對(duì)mTOR的活化具有重要，但是爭(zhēng)議較多，現(xiàn)在還不甚清楚[3]。在這個(gè)通路里面有一個(gè)是較為認(rèn)可的，即TSC1/2信號(hào)傳導(dǎo)通路。該路徑主要通過TSC1/2與mTOR復(fù)合物來實(shí)現(xiàn)。

1.2 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）下游信號(hào)

mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)蛋白質(zhì)合成主要是通過對(duì)下游信號(hào)產(chǎn)生效應(yīng)的。4E-BP1信號(hào)傳導(dǎo)通路是較為復(fù)雜的。其中4EBP1抑制eIF4E，他們兩個(gè)是通過磷酸化來影響的。也就是說，當(dāng)4E-BP1在沒有磷酸化時(shí)，與eIF4E結(jié)合；然而當(dāng)它被mTOR磷酸化，eIF4E就和eIF4E分開。這個(gè)時(shí)候它會(huì)與eIF4G結(jié)合，并形成復(fù)合物eIF4F，這個(gè)時(shí)候啟動(dòng)翻譯過程。

運(yùn)動(dòng)激活mTOR的反應(yīng)和蛋白質(zhì)合成增加的一個(gè)重要標(biāo)志就是m T O R的下游信號(hào)通路中的一個(gè)極其重要的蛋白是p70s6k，p70S6K 屬于S6K家族，p70S6K的第一個(gè)基因編碼是S6K1。S6K1是在生物體內(nèi)普遍存在的一種蛋白，其中mTOR信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)其活性。S6K1可以磷酸化eIF4B、核糖體蛋白S6（RPS6）和真核翻譯延伸2（eEF-2）[4]。

2 不同運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響

2.1 耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響

耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌mTOR的影響和抗組訓(xùn)練的影響是有很大區(qū)別的。國內(nèi)很多研究普遍認(rèn)為，耐力運(yùn)動(dòng)在一定程度上增加mTOR的表達(dá)。曹師承[5]等人讓大鼠進(jìn)行低強(qiáng)度的有氧耐力運(yùn)動(dòng)，研究發(fā)現(xiàn)有氧耐力運(yùn)動(dòng)能提高大鼠骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素受體信號(hào)途徑脂酰肌醇-3-激酶的下游底物mTOR蛋白表達(dá)及mTOR和P70S6K磷酸化水平。賀道遠(yuǎn)[6]測(cè)定了大鼠在急性耐力運(yùn)動(dòng)后骨骼肌IGF-1、PKB和mTOR蛋白表達(dá)，結(jié)果顯示一次急性耐力運(yùn)動(dòng)后大鼠骨骼肌I G F-1、PKB、mTOR都顯著上升，提示急性耐力運(yùn)動(dòng)激活mTOR信號(hào)通路。苑紅、牛燕媚[7]等人發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)明顯增加了機(jī)體組織對(duì)胰島素的敏感性，他們認(rèn)為有氧運(yùn)動(dòng)可能是通過降低mTOR/S6K1信號(hào)通路的活性而促進(jìn)了骨骼肌的能量代謝，另外還發(fā)現(xiàn)6周有氧跑臺(tái)訓(xùn)練可以顯著提高小鼠骨骼肌對(duì)胰島素敏感性而改善胰島素抵抗的癥狀。趙華[8]等人研究表明，耐力運(yùn)動(dòng)促進(jìn)mTOR/p70S6K通路的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肌肉蛋白合成；單純低氧暴露可通過抑制mTOR/p70S6K表達(dá)，而抑制肌肉蛋白合成，低氧耐力運(yùn)動(dòng)可削弱低氧對(duì)mTOR/p70S6K表達(dá)的抑制作用。低氧運(yùn)動(dòng)對(duì)mTOR及p70S6K的影響有時(shí)程變化，且有時(shí)程差異。

以上的研究都表明了，有氧耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)mTOR的表達(dá)具有積極影響。但是國外的許多研究卻有異議。Gustavo A Nader[9]的研究發(fā)現(xiàn)，有氧耐力訓(xùn)練僅僅增強(qiáng)了AMPK的活性及其mRNA表達(dá)，但是APMK活性的增加卻抑制了mTOR的活性以及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，顯示出AMPK與mTOR具有相反的作用。

目前，關(guān)于耐力訓(xùn)練影響蛋白質(zhì)合成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究比較少，有些研究表明一次有氧訓(xùn)練可以急性增加肌肉蛋白合成，這可能是由于與合成代謝有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活有關(guān)。對(duì)于有氧耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)mTOR表達(dá)的影響還無法闡明清楚，存在很大的爭(zhēng)議。這可能是由于國內(nèi)外學(xué)者研究側(cè)重點(diǎn)的不同，以及研究對(duì)象和實(shí)驗(yàn)方法存在較大的差異。

2.2 抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響

由于mTOR的主要作用是增加肌肉蛋白的合成，因此抗組訓(xùn)練對(duì)mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響研究的更為全面。國內(nèi)外很多學(xué)者都采用爬梯和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)來模擬抗組訓(xùn)練，同時(shí)采用較大的實(shí)驗(yàn)負(fù)荷。

曾凡星[10]等人對(duì)大鼠進(jìn)行1周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后發(fā)現(xiàn)，適量抗阻運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)mTOR通路的表達(dá)，且下游信號(hào)的變化幅度明顯大于上游信號(hào)。Atherton模擬抗阻練習(xí)和耐力練習(xí)，分別是使用高、低頻電刺激來刺激離體的骨骼肌來完成的。肌纖維和肌漿蛋白的合成率增強(qiáng)5.3倍和2.7倍這是高頻電刺激可以達(dá)到的，而低頻電刺激則只能使UCP3 mRNA增加11.7倍。急劇增Ak t的Ser473和TSC2磷酸化及mTOR和GSK-3等的活性是通過高頻電刺激做到。而增加AMPK T hr172磷酸化則是通過低頻電刺激?？棺栌?xùn)練增加肌肉蛋白的合成，而mTOR在這個(gè)過程中起著重要的作用。以上研究都表明了抗阻訓(xùn)練對(duì)mTOR的積極影響。

3 結(jié)論與建議

運(yùn)動(dòng)與mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)系，存在一些還未解決的問題。其中主要的是耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響，到底是增強(qiáng)還是減弱mTOR的表達(dá)還是無法確定，國內(nèi)外對(duì)此也存在很大的爭(zhēng)議。雖然抗組訓(xùn)練對(duì)mTOR的影響研究的較為透徹，但是訓(xùn)練對(duì)mTOR的具體通路的研究還不明確。這也由于mTOR的通路還不能完全確定。另外，mTOR信號(hào)通路受不同的運(yùn)動(dòng)模式的影響，因此為了更好的了解mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，就要對(duì)不同運(yùn)動(dòng)模式的時(shí)間、強(qiáng)度和類型有比較深入的了解。所以，還有待深入探索對(duì)運(yùn)動(dòng)激活mTOR活性及其影響的具體通路的機(jī)制研究。

[1]賀道遠(yuǎn),曾凡星.運(yùn)動(dòng)與骨骼肌mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路研究現(xiàn)狀[J].中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志,2006,9(25):331～337.

[2]關(guān)尚一,張少生,李秋利,等.mTOR/p70s6k通路與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉蛋白質(zhì)合成[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2009,13(24):4738～4740.

[3]趙賢,李世昌,李小英.mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路及運(yùn)動(dòng)對(duì)其影響的分子機(jī)制綜述[J].體育學(xué)刊,2008,15(6):109～112.

[4]楊風(fēng)英,劉效磊,牛燕媚,等.運(yùn)動(dòng)及限食對(duì)mTOR信號(hào)通路的影響及其與衰老關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志,2011,30(5):473～476.

[5]曹師承,孫黎光,趙剛,等.有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠骨骼肌mTOR活性與蛋白表達(dá)的影響[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2008,23(1):34～36.

[6]賀道遠(yuǎn),曾凡星,葉鳴.急性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后大鼠骨骼肌PKB和mTOR蛋白表達(dá)的變化[J].武漢體育學(xué)院學(xué)報(bào),2008,42(12):54～55.

[7]牛燕媚,苑紅,張寧,等.mTOR/S6K1信號(hào)通路與胰島素抵抗的關(guān)系及有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)其影響的研究[J].中國應(yīng)用生理學(xué)雜志,2010,26(4):399～403.

[8]趙華,曾凡星,張漓.4周低氧運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌mTOR/p70S6K通路的時(shí)程影響[J].體育科學(xué),2010,30(1):354～356.

[9]Bodine S C,S tit T N,Gonzalez M,et al.Ak t/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrop h ya nd can prevent muscle atrop h y in vivo[J].Nat Ce llBiol,2001,3(11):1014～1019.

[10]曾凡星,朱晗,趙華,等.1周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠骨骼肌m TOR信號(hào)通路的影響[J].西安體育學(xué)院學(xué)報(bào),2011,28(1):54～58.

G 804.6

A

2095-2813(2012)09(c)-0013-02