左 聯(lián) 胡 暉 鮑 歡 徐曉云 李 穎 安荷娣

上海市同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200120

中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染是由結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致的非特異性炎癥，約占所有結(jié)核病例的1%。其中累及脊髓的發(fā)病約占10%，而同時(shí)出現(xiàn)腦及脊髓受累的報(bào)道更為少見?，F(xiàn)報(bào)道我科收治的1例結(jié)核性腦膜腦炎并發(fā)脊髓神經(jīng)根炎患者，結(jié)合國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)此類患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行回顧分析，以提高臨床認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)道

患者，女，20歲，農(nóng)民，因“發(fā)熱伴頭痛、嘔吐10d，反應(yīng)遲鈍2d”入院。檢查：體溫40℃，神清，反應(yīng)遲鈍，肌力、感覺、共濟(jì)正常，右側(cè)Babinski征（＋），頸強(qiáng)直，Kernig征（＋）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血鉀2．9mmol／L，鈉129mmol／L，氯86mmol／L，C反應(yīng)蛋白65mg／L；血液常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10．51×109／L，血紅蛋白93g／L；首次腰穿示腦脊液初壓＞400mmH2O，腦脊液常規(guī)：無色，清亮，細(xì)胞數(shù)750．00×106／L，蛋白2 593 mg／L，氯97．3mmol／L，葡萄糖1．35mmol／L，腦脊液細(xì)菌涂片、墨汁染色、抗酸桿菌涂片（－）。腦電圖示各區(qū)5～6Hz θ波，胸部CT：右肺下葉少許炎癥，右側(cè)胸腔積液，胸水厚約16mm；頭顱MRI：右側(cè)顳葉多發(fā)不規(guī)則團(tuán)片狀高信號(hào)（圖1 a、b）。初步診斷：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，給予積極脫水，羅氏芬、大劑量青霉素抗感染，輔以對(duì)癥、支持治療。患者逐漸出現(xiàn)意識(shí)障礙，小便潴留，入院第3日患者轉(zhuǎn)為淺昏迷，雙眼內(nèi)下視，雙側(cè)病理征陽性，血結(jié)核抗體弱陽性，予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療?？菇Y(jié)核第2天患者高熱，氣促，復(fù)查肺CT提示兩肺下葉實(shí)變影，雙側(cè)胸腔積液。加用拜復(fù)樂、泰能抗感染，第4天患者體溫正常，神志轉(zhuǎn)清，氣平，左眼球活動(dòng)正常，右眼外展露白0．5cm，雙下肢肌力Ⅰ～Ⅱ級(jí)，肌張力低，復(fù)查腰穿示腦脊液初壓145 mmH2O，腦脊液細(xì)胞數(shù)60×106／L，腦脊液蛋白995mg／L，氯100．2mmol／L，葡萄糖2．12mmol／L，查胸椎 MRI提示T2WI胸髓見高信號(hào)，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化（圖2a、b），抗結(jié)核治療半月后，患者雙下肢肌力恢復(fù)Ⅲ級(jí)，血電解質(zhì)正常，確診為結(jié)核性腦膜腦炎并發(fā)脊髓神經(jīng)根炎，患者自行聯(lián)系外院繼續(xù)治療。出院后腦脊液結(jié)核培養(yǎng)回報(bào)陰性。

2 國內(nèi)文獻(xiàn)回顧

檢索近年國內(nèi)有關(guān)結(jié)核性腦膜腦炎并發(fā)結(jié)核性脊髓神經(jīng)根炎的文獻(xiàn)，獲得有效文獻(xiàn)共4篇［1－4］，結(jié)合本文報(bào)道病例，共6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性、亞急性起病，存在腦或腦膜感染的癥狀體征后繼發(fā)脊髓損害，影像學(xué)明確同時(shí)存在腦及脊髓病灶；（2）腦脊液檢查提示細(xì)胞數(shù)、蛋白增高，糖及氯化物降低，并除外其他病因如隱球菌、細(xì)菌、腫瘤等；（3）血結(jié)核抗體陽性或存在活動(dòng)性肺結(jié)核或肺外結(jié)核的證據(jù)；（4）抗結(jié)核治療有效。

3 結(jié)果

3．1 一般情況 男2例，女4例，年齡20～47歲，平均32歲。其中農(nóng)民3例，學(xué)生1例，職業(yè)不詳2例。

3．2 臨床特點(diǎn) 急性或亞急性起病，發(fā)病至就診時(shí)間為10 d～2月，平均26d，出現(xiàn)顱內(nèi)癥狀到脊髓癥狀時(shí)間短為2～4 d，長則70d，平均20d。2例患者在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)脊髓損害表現(xiàn)。首發(fā)癥狀為發(fā)熱（6／6）、頭痛（6／6）、腦膜刺激征（5／6）、腦神經(jīng)損害（4／6），逐漸出現(xiàn)截癱（6／6）、大小便障礙（5／6）、傳導(dǎo)束型感覺障礙（4／6）、意識(shí)障礙（2／6）等表現(xiàn)。

3．3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血結(jié)核抗體陽性（2／3），PPD陽性（1／2），HIV陽性（0／2），嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂（1／6）。所有患者腦脊液初壓增高（120～220mmHg），腦脊液細(xì)胞數(shù)增高（96～370×106／L），蛋白增高（0．9～2．4g／L），糖降低（0．9～2．7mmol／L），氯化物下降（103～108．8mol／L）。病理證實(shí)干酪樣壞死（2／2）。

3．4 影像學(xué)檢查 肺CT或胸片提示肺結(jié)核（2／4），肺部炎癥 （2／4），胸腔積液（1／4）。頭顱 MRI提示腦實(shí)質(zhì)長 T1WI、長T2WI信號(hào)，可伴有腦膜強(qiáng)化（4／4），脊髓MRI提示脊髓腫脹（4／5），蛛網(wǎng)膜炎（2／5），累及胸髓（5／5），頸髓（1／5）。

3．5 治療 所有患者均予足量四聯(lián)或五聯(lián)藥物抗結(jié)核治療，藥物包括異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）、鏈霉素（S）等，輔以激素治療。3例患者同時(shí)采用了鞘內(nèi)給藥。1例患者行脊髓減壓術(shù)。

3．6 轉(zhuǎn)歸 好轉(zhuǎn)5例，其中癥狀短期加重后好轉(zhuǎn)1例。用藥后癥狀改善時(shí)間短至1周，長至2月。無效1例。

4 討論

據(jù)WTO統(tǒng)計(jì)，我國的結(jié)核發(fā)病率僅次于印度，居全球第二。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染是結(jié)核感染最嚴(yán)重的形式之一，而目前國內(nèi)對(duì)于結(jié)核感染同時(shí)或先后出現(xiàn)腦及脊髓病變的報(bào)道多為個(gè)案，因此，有必要總結(jié)此類患者的臨床特征。

4．1 發(fā)病機(jī)制 結(jié)核分支桿菌播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，首先形成室管膜下及軟腦膜下的局限性病灶，再破入蛛網(wǎng)膜下腔，由于滲出物纖維蛋白含量高，導(dǎo)致腦底部的蛛網(wǎng)膜下腔阻塞，腦脊液回流障礙，引起顱高壓，同時(shí)可壓迫顱底的腦神經(jīng)（尤其第Ⅱ、Ⅳ及Ⅵ對(duì)腦神經(jīng)），引起相應(yīng)神經(jīng)麻痹表現(xiàn)。結(jié)核桿菌及滲出物可沿蛛網(wǎng)膜下腔向下擴(kuò)散，填充脊髓蛛網(wǎng)膜下腔，完全或部分包繞脊髓，侵犯脊神經(jīng)根，甚至可以引起脊髓前動(dòng)脈的血栓形成，導(dǎo)致脊膜脊髓受損表現(xiàn)［5－6］。根據(jù)6例患者的臨床演變，考慮為顱內(nèi)結(jié)核菌感染向下擴(kuò)散，此為結(jié)核性脊髓神經(jīng)根炎最常見的發(fā)病機(jī)制，另外，結(jié)核性脊髓神經(jīng)根炎還能由于原發(fā)于脊髓及蛛網(wǎng)膜的結(jié)核或脊椎結(jié)核的擴(kuò)散所致。

4．2 臨床表現(xiàn) 6例患者均為中青年患者，職業(yè)以學(xué)生、農(nóng)民為主，推測(cè)可能與營養(yǎng)不良、預(yù)防接種不及時(shí)等原因有關(guān)。患者均為急性或亞急性起病，表現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、意識(shí)改變、腦膜刺激征、腦神經(jīng)麻痹等腦膜腦實(shí)質(zhì)受累的癥狀體征，其后逐漸出現(xiàn)截癱、大小便障礙等脊髓病變的癥狀、體征，結(jié)核感染所致脊髓病變可能與顱內(nèi)癥狀同時(shí)出現(xiàn)，也可在顱內(nèi)癥狀出現(xiàn)數(shù)周或數(shù)月后，甚至在抗結(jié)核治療中出現(xiàn)。就臨床表現(xiàn)而言，并無特異性。本文報(bào)道1例患者早期出現(xiàn)意識(shí)障礙，腦神經(jīng)麻痹，若非意識(shí)轉(zhuǎn)清后仍存在雙下肢乏力，極易漏診。結(jié)核性腦膜腦炎患者有明確的結(jié)核病史者僅占10%［5］，在出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)前，多有2～8周的非特異性癥狀，包括厭食、不適感、乏力、肌痛等，而結(jié)核性脊髓病變主要表現(xiàn)為亞急性起病的截癱，還可出現(xiàn)根痛、直腸膀胱功能障礙，肌萎縮，雙下肢軟癱伴深反射消失、病理征陽性等。本文初報(bào)道的1例患者在入院時(shí)表現(xiàn)為頑固性低鈉低氯血癥，反復(fù)補(bǔ)鈉效果不佳，但隨著抗結(jié)核藥物使用后，電解質(zhì)紊亂逐漸糾正，但患者尿量無減少，治療過程中未限制補(bǔ)液量，故考慮為腦耗鹽綜合征，此綜合征常見于蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷、腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核等疾病，是由于病變累及下丘腦，交感神經(jīng)張力下降，腎臟血流量增加，腎小球?yàn)V過率增加，腎素分泌減少，腎小管對(duì)鈉的重吸收減少，導(dǎo)致血容量下降、血鈉減少，大多為一過性［7］，臨床中要注意與抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征鑒別。

4．3 輔助檢查 腦脊液對(duì)結(jié)核感染的診斷有重要參考價(jià)值，上述患者腦脊液均具明顯的“三高兩低”特點(diǎn)：壓力高、蛋白含量及細(xì)胞數(shù)增高，糖及氯化物下降，既往曾認(rèn)為測(cè)定腦脊液中腺苷脫氨酶的含量有助于確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染，但后繼的研究發(fā)現(xiàn)，腺苷脫氨酶的增高亦可見于化膿性腦膜炎及隱球菌腦膜炎等，并無特異性，且對(duì)合并HIV感染的患者不敏感，目前已不推薦。腦脊液中發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌才是確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染的金標(biāo)準(zhǔn)。6例患者雖行涂片及培養(yǎng)，但均無陽性結(jié)果，研究證實(shí)腦脊液結(jié)核涂片陽性率不到10%［8］，而腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)耗時(shí)，需要4～8周才有陽性結(jié)果。PCR方法檢測(cè)腦脊液中結(jié)核桿菌為目前研究熱點(diǎn)，據(jù)報(bào)道［9］以多個(gè)引物進(jìn)行多重PCR的敏感性為94．4%，特異性為100%，將有助于早期明確診斷。

顱內(nèi)結(jié)核感染典型的影像學(xué)改變?yōu)槟X底部腦膜增強(qiáng)和腦積水。本文中4例患者行頭顱MRI提示局限性腦炎、腦膜強(qiáng)化，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。賴麗莎等［10］分析了47例確診的顱內(nèi)結(jié)核病患者的頭顱MRI改變，最常見為腦膜強(qiáng)化（89%），其次為局限性腦炎、結(jié)核球、腦膿腫等，也可以出現(xiàn)動(dòng)脈炎、腦積水、室管膜炎等各種并發(fā)癥表現(xiàn)，甚至有患者早期并無影像學(xué)改變，但1～3個(gè)月后復(fù)查可有異常發(fā)現(xiàn)。本文中4例患者行脊髓MRI提示脊髓炎、蛛網(wǎng)膜炎，主要累及胸段脊髓，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，結(jié)核性脊髓神經(jīng)根炎的MRI改變還包括脊膜炎、脊髓空洞、結(jié)核球等，可伴不同程度強(qiáng)化。影像學(xué)結(jié)果有助于確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染。

4．4 治療 本文中6例患者均聯(lián)合、足量使用一線抗結(jié)核藥物治療，4例患者有不同程度改善，文初報(bào)道的1例患者在抗結(jié)核治療開始時(shí)出現(xiàn)高熱，胸腔積液增多等表現(xiàn)，持續(xù)2d后好轉(zhuǎn)，考慮為抗結(jié)核藥物引起的類赫氏反應(yīng)。1例患者無改善，且這例患者在診斷結(jié)核性腦膜炎后，正規(guī)抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)脊髓受累表現(xiàn)，最終行脊髓減壓術(shù)，術(shù)后功能仍恢復(fù)不佳，需警惕是否存在耐藥菌株的問題。2010年WTO推薦一旦考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染，需盡早開始足量聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療，方案為6月的2 HRZE／4HR聯(lián)合激素治療，同時(shí)也指出部分專家建議療程延長至9～12月；而英國感染協(xié)會(huì)［11］推薦12月的2HZRE／10HR治療方案，聯(lián)合使用常規(guī)劑量激素，2～3周后激素逐漸減量至停藥。但是用藥期間，需嚴(yán)密檢測(cè)抗結(jié)核藥物是否有效，是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

綜上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染是神經(jīng)系統(tǒng)重癥疾患，可疑患者及時(shí)行腦脊液檢查有助于確診，而可疑患者甚至已確診結(jié)核性腦膜腦炎的患者出現(xiàn)雙下肢乏力、大小便障礙等表現(xiàn)時(shí)，需警惕結(jié)核性脊髓神經(jīng)根炎，增強(qiáng)磁共振有助于發(fā)現(xiàn)病灶。早期、足量抗結(jié)核藥物有助于改善預(yù)后。

［1］易繼平，周亞芳，杜鵑，等 ．結(jié)核性腦膜腦炎并結(jié)核性脊髓炎的2例臨床分析［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，9（14）：2 670－2 672．

［2］陸愛霞，孫海榮，徐愛敏 ．結(jié)核性腦脊膜脊髓炎一例診治分析［J］．臨床誤診誤治，2006，19（3）：81－82．

［3］王華，張定寶，袁鵬 ．結(jié)核性腦膜炎腦膜炎型與脊髓型并存1例［J］．四川醫(yī)學(xué)，2003，24（1）：20．

［4］史云峰，陳濤 ．結(jié)核性腦膜炎并結(jié)核性脊髓炎1例報(bào)告［J］．云南醫(yī)藥，2006，27（4）：413－414．

［5］Cherian A，Thomas SV．Central nervous system tuberculosis［J］．African Health Sciences，2011，11（1）：116－127．

［6］Susana HA，Jose RA，Arantxa R，et al．Tuberculous radiculomyelitis complicating tuberculous meningitis：Case Report and Review［J］．Clin Inf Dis，2000，30：915－21．

［7］Betjets MG．Hyponatremia in acute brain disease：the cerebral salt wasting syndrome［J］．Eur J Intern Med，2002，13（1）：9－14．

［8］Rajeev T，Renu G，Smita S．Laboratory diagnosis of tuberculous meningitis－is there a scope for further improvement［J］．J Lab Physicians，2010，2（1）：21－24．

［9］Kusum S，Aman S，Pallab R，et al．Multiplex PCR for rapid diagnosis of tuberculous meningitis［J］．J Neurol，2011，258（10）：1 781－1 787．

［10］賴麗莎，陳少瓊，康莊，等 ．顱內(nèi)結(jié)核病的磁共振診斷［J］．中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2010，4（12）：2 602－2 604．

［11］Thwaites G，F(xiàn)isher M，Hemingway C，et al．British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children［J］．J Infect，2009，59（3）：167－187．

圖1a b頭顱MRI影像變化

圖2a b胸椎MRI影像改變

2008浦東新區(qū)中青年骨干資助（PWGG08－1）