氯胺酮、芬太尼和曲馬多防治瑞芬太尼麻醉術(shù)后急性疼痛的效果觀察

任長和，張楊，周述芝，歐冊華

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川瀘州646000)

氯胺酮、芬太尼和曲馬多防治瑞芬太尼麻醉術(shù)后急性疼痛的效果觀察

任長和，張楊，周述芝，歐冊華

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，四川瀘州646000)

目的比較氯胺酮、芬太尼、曲馬多對瑞芬太尼麻醉術(shù)后疼痛的作用。方法選擇100例擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者，ASAⅠ～Ⅱ級，隨機(jī)分為四組：氯胺酮組(K組)、曲馬多組(T組)、芬太尼組(F組)、空白對照組(P組)，每組各25例。術(shù)畢前10 min，K組靜脈注射氯胺酮0.4 mg/kg，T組注射曲馬多1.5 mg/kg，F(xiàn)組注射芬太尼50μg，P組注射等容量的生理鹽水。觀察患者的蘇醒時間，拔管后0 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h各點(diǎn)的VAS評分、瑞芬太尼的用量以及惡心、嘔吐、尿潴留、皮膚瘙癢等并發(fā)癥。結(jié)果(1)VAS：K組、T組、F組在術(shù)后0～24 h各個監(jiān)測點(diǎn)顯著低于P組(P＜0.05)，T組、K組與F組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；(2)F組、K組蘇醒時間顯著長于P組與T組(P＜0.05)，而P組與T組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；(3)T組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于P組、F組與K組（P＜0.05），而P組、F組與K組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論瑞芬太尼麻醉后，預(yù)防性的使用氯胺酮、芬太尼、曲馬多都可以減輕瑞芬太尼引起的疼痛過敏以及術(shù)后傷口的疼痛；芬太尼，氯胺酮可使蘇醒時間延長；曲馬多，芬太尼的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高。

疼痛過敏；腹腔鏡膽囊切除術(shù)；曲馬多；氯胺酮；芬太尼；瑞芬太尼

瑞芬太尼是一種短效、強(qiáng)效、新型μ阿片類受體激動藥，具有起效快、持續(xù)輸注無蓄積、恢復(fù)迅速的優(yōu)點(diǎn)，臨床上廣泛應(yīng)用于麻醉性鎮(zhèn)痛。然而，單純使用瑞芬太尼作為麻醉性鎮(zhèn)痛藥的手術(shù)患者停藥后，會導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后疼痛[1]，主要表現(xiàn)為手術(shù)切口疼痛敏感性增加、疼痛閾值下降、范圍擴(kuò)大、術(shù)后鎮(zhèn)痛所需阿片類藥物增加等。這種由阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏(Opioid-induced hyperalgesia，OIH)可能與N-甲基-D-天門冬氨酸受體活化過度有關(guān)[2-3]，因此，如何預(yù)防和治療痛覺過敏就顯得十分重要。本研究擬通過在電視腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)中分別應(yīng)用氯胺酮、芬太尼、曲馬多，觀察它們對瑞芬太尼引起的術(shù)后痛覺過敏的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇擇2011年6～11月期行電視腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)的患者100例，經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn),并簽署知情同意書，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡為20～60歲，無精神病史，無高血壓病，無過度肥胖(≥理想體重的30%)，中途開腹者排除。

1.2 試驗(yàn)方法將入選患者隨機(jī)分為四組：K組(氯胺酮組)、T組(曲馬多組)、F(芬太尼組)、P組(空白對照組)，每組各25例。術(shù)前教會患者VAS評分方法。

1.2.1 麻醉過程術(shù)前用藥：阿托品0.5 mg，魯米那鈉0.1 g，術(shù)前30 min肌注；麻醉誘導(dǎo)：異丙酚1.5～2 mg/kg，瑞芬太尼1～2 μg/kg，阿曲庫銨0.6 mg/kg iv；麻醉維持：異丙酚80～120 μg·kg-1·min-1，瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1泵注，阿曲庫銨必要時追加。術(shù)畢拔管送PACU繼續(xù)觀察。

1.2.2 鎮(zhèn)痛方法術(shù)畢前10min分別給予：K組：氯胺酮0.4mg/kg+格拉司瓊3mgiv；F組：芬太尼50μg+格拉司瓊3 mg iv；T組：曲馬多1.5 mg/kg+格拉司瓊3 mg iv；P組：等容量的生理鹽水+格拉司瓊3 mg iv。

1.3 術(shù)后監(jiān)測術(shù)畢時以患者能正確的回答簡單的指令性動作的時間作為術(shù)后鎮(zhèn)痛開始的時間，記為術(shù)后0 h。監(jiān)測項(xiàng)目：①瑞芬太尼總用量(按μg·kg-1·min-1計(jì)算)；②蘇醒時間(從停止給藥到清醒拔管的時間)；③拔管后患者清醒(能完成指定動作)時開始VAS評分；記錄0 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h各點(diǎn)的VAS評分；④記錄術(shù)后惡心、嘔吐、尿潴留、皮膚瘙癢發(fā)生的情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料四組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 四組患者一般資料比較（）

表1 四組患者一般資料比較（）

組別平均年齡(歲)體重(kg)男/女(例)瑞芬太尼總量(mg·kg-1·min-1) K組T組F組P組45.7±10.3 48.5±11.3 42.3±10.6 41.8±9.8 57.2±8.7 58.9±9.1 57.8±9.0 59.2±9.5 9/21 14/11 11/14 11/14 1457.3±354.2 1652.4±495.6 1891.3±572.5 1647.2±594.2

2.2 VAS評分四組的視覺模擬評分(VAS)變化見表2。其中K組(氯胺酮組)、T組(曲馬多組)、F組(芬太尼組)與P組(空白對照組)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而T組、K組、F組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 四組患者在各時間點(diǎn)的視覺模擬評分比較(,分)

表2 四組患者在各時間點(diǎn)的視覺模擬評分比較(,分)

注：K組、T組、F組與P組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，*表示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

組別K組T組F組P組0 h 3.1200±1.0924 3.5600±0.9165 3.1600±1.3128 4.0000±1.2910 0.5 h 4.6000±1.1547 5.1200±1.3638 5.4000±0.8660 5.6000±1.2583 1 h 5.2000±0.9129 5.4400±1.0832 5.5200±0.8718 6.3200±0.9000 2 h 4.8800±0.9713*5.1600±1.2138*5.2400±0.8794*6.0800±0.8124 4 h 3.8400±0.8505*4.4000±0.9574*4.3600±0.9522*5.3600±0.9074 8 h 3.1600±0.6245*3.6800±0.9452*3.4000±0.5774*4.0000±0.6455 12 h 2.6800±0.5568*3.0800±1.0376*2.8800±0.6658*3.3600±0.4899 24 h 2.2000±0.4082*2.6400±0.6377*2.0000±0.0000*2.8800±0.4397

2.3 蘇醒時間K組、T組、F組、P組患者的蘇醒時間分別為(13.4800±4.5380)min、(10.4400± 2.5994)min、(12.7200±3.6231)min、(9.5200±2.6789) min，K組、F組與P組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，T組與P組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 并發(fā)癥T組和F組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯多于K組和P組，且T組惡心、嘔吐發(fā)生率增加差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 四組患者并發(fā)癥比較[例(%)]

3 討論

阿片類藥物具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和催眠作用，主要通過與阿片受體(μ、κ、δ)結(jié)合發(fā)揮作用，已廣泛應(yīng)用于疼痛治療和臨床麻醉中，尤其是在中、重度疼痛的治療中必不可少。然而有不少試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)阿片類藥物在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時，也引起痛覺敏感性增加，或使現(xiàn)有疼痛加重，即OIH[4]。目前引起OIH的機(jī)制尚無明確定論，可能與中樞谷氨酰能系統(tǒng)功能變化、內(nèi)源性神經(jīng)肽的產(chǎn)生增加、脊髓下行易化、μ受體功能改變、去甲腎上腺素能受體激活及其他機(jī)制有關(guān)[5]。而術(shù)中使用了短效的瑞芬太尼會引起患者在術(shù)后清醒時對傷口疼痛的反應(yīng)異常敏感，有時還會出現(xiàn)感覺異常，這會引起患者術(shù)后的不適和恢復(fù)期延長。瑞芬太尼作為超短效阿片類藥物，其消除半衰期為3～5 min，時量相關(guān)半衰期為3～4 min，較其他同類藥物更易引起術(shù)后痛覺過敏[6-7]，且呈劑量和時間依耐性[8-9]，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的可能機(jī)制有：①急性阿片耐受[10]。阿片耐受性產(chǎn)生的速度和藥物本身的藥代動力學(xué)特性密切相關(guān)，藥物維持時間越短產(chǎn)生耐受越快。②延遲的痛覺過敏[11]。有學(xué)者在動物實(shí)驗(yàn)中觀察到芬太尼能使大鼠痛域顯著降低，其發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為和阿片類藥物通過蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)磷酸化激活NMDA受體有關(guān)，后者在疼痛中樞敏感化的形成中起重要作用。NMDA受體是興奮性氨基酸受體的一個亞型，具有受膜電位和配體雙重調(diào)節(jié)、介導(dǎo)、突觸反應(yīng)比較慢等特點(diǎn)，Ca2+是其第二信使。NMDA受體的激活可促使Ca2+的通性增加，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，進(jìn)一步引發(fā)PKC的激活與轉(zhuǎn)位和一氧化氮合成酶的激活，后者的激活可以進(jìn)一步增加Ca2+內(nèi)流，形成正反饋，提高神經(jīng)元的興奮性，使疼痛中樞敏感化。因此瑞芬太尼可能對痛閾有雙相作用：早期表現(xiàn)為痛閾提高(鎮(zhèn)痛)；后期則為中度但較持久的痛閾降低(痛覺過敏)。其機(jī)制可能是瑞芬太尼首先興奮阿片受體，通過G蛋白抑制腺苷環(huán)化酶活性，使神經(jīng)元興奮性降低，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛；其次通過PKC活化NMDA受體引發(fā)疼痛中樞敏感化，產(chǎn)生痛覺過敏。

在本項(xiàng)研究中，通過觀察發(fā)現(xiàn)氯胺酮、芬太尼、曲馬多對瑞芬太尼引起的術(shù)后疼痛過敏有明顯的治療作用(P＜0.05)，而氯胺酮、芬太尼、曲馬多三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因可能是：在術(shù)中分別應(yīng)用氯胺酮、芬太尼、曲馬多都可以有效的抑制停止使用瑞芬太尼后出現(xiàn)的急性阿片耐受現(xiàn)象和延遲性的痛覺過敏，它們都可以有效的阻斷傷害性刺激向中樞的傳導(dǎo)，以及降低疼痛中樞的敏感化，從而達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)痛的目的。芬太尼主要作用于中樞的阿片類受體，通過G蛋白途徑增加細(xì)胞K+電流和減少Na+、Ca2+電流，抑制傷害性感受器神經(jīng)元活動，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；氯胺酮作為NDMA受體拮抗劑，不但可以抑制脊髓背角神經(jīng)元的敏化，還可以阻斷外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鈉通道并與阿片受體相互作用以及與單胺類和電壓敏感的鈣通道相互作用而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；曲馬多主要作用于阿片受體以及下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)系統(tǒng)，抑制了神經(jīng)元突觸對5-HT和NA的再提取促進(jìn)了其釋放，提高了中樞NA和5-HT的濃度，從而降低了中樞興奮性，而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用[12-13]。

研究中發(fā)現(xiàn)氯胺酮組的蘇醒時間比曲馬多組和對照組的蘇醒時間長(P＜0.05)，但芬太尼組和氯胺酮組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的可能原因是氯胺酮作為一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，不但能降低脊髓傷害性神經(jīng)元活性，有效預(yù)防中樞疼痛過敏，而且還會抑制突觸后膜上的興奮性氨基酸的釋放，產(chǎn)生抑制性突觸后電位，從而有效的抑制了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使患者的蘇醒時間延長。

研究中還發(fā)現(xiàn)曲馬多組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯多于氯胺酮組和對照組，發(fā)生的可能原因有：①曲馬多可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-HT和去甲腎上腺素的再攝取，使突觸間的去甲腎上腺素和5-HT的含量增加，還可以抑制中樞前列腺素的合成，從而使術(shù)后惡心、嘔吐、尿潴留、皮膚瘙癢等并發(fā)癥的發(fā)生率增加。②氯胺酮是阿片受體激動劑，是阿片類藥物治療疼痛有效輔助藥，與阿片類藥物合用，可減弱機(jī)體對阿片類受體的依賴性，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng)。

在臨床觀察中還發(fā)現(xiàn)芬太尼組對瑞芬太尼引起疼痛過敏的治療效果優(yōu)于氯胺酮組和曲馬多組，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的可能原因有：①視覺模擬評分(VAS)對疼痛程度的評估主觀性較強(qiáng)，不能客觀準(zhǔn)確的反映術(shù)后疼痛的程度，并且與患者的文化水平的高低，患者是否能夠主動參與VAS評分以及患者能否準(zhǔn)確描述疼痛程度有關(guān)。②可能與氯胺酮、芬太尼、曲馬多預(yù)防術(shù)后疼痛過敏的作用機(jī)制不同有關(guān)。③可能與給藥的時機(jī)有關(guān)。以上原因還有待進(jìn)一步探討。

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Suppressive effects of ketamine,fentanil and tramadol on postoperative hyperalgesia after remifentanil-based anaesthesia.

REN Chang-he,ZHANG Yang,ZHOU Shu-zhi,OU Ce-hua.Department of Anesthesiology,the FirstAffiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo comparison of the suppressive effects of ketamine,fentanil and tramadol on postoperative hyperalgesia after remifentanil-based anaesthesia.MethodsOne hundred ASAⅠ～Ⅱpatients undergoing laparoscopic cholecystectomy(LC)were randomly divided into four groups：ketamine group(group K),tramadol group(group D),fentanil group(group F)and control group(group P),each with 25 cases.10 min before the end of surgery,group K was given ketamine 0.4 mg/kg,group T was given tramndol 1.5 mg/kg,group F was given fentanil 0.05 μg/kg,and group P was not given any medicine.The resuscitation time was measured.The eight-level VAS scores 0 h,0.5 h,1 h,2 h,4 h,8 h,12 h,24 h after tracheal extubation were recorded.The general dosage of remifentanyl and adverse drug reactions,such as nausea,vomit,uroschesis and itch of skin,were recorded.Results(1)The VAS scores of group K,group T,group F were significantly lower than those of group P at individual monitoring-station after surgery(P＜0.05),with no statistically significant differences among group T,group K and group F.(2)The revive time of group F and group K was significantly longer than that of group P and group T(P＜0.05),while there has no statistically significant differences between group P and group T.(3)The adverse reaction rate of group T was significant differently higher than that of group P,group F and group K(P＜0.05);while there has no significant differences among group P,group F and group K.ConclusionAfter remifentanil-based anaesthesia,ketamine,fentanil and tramndol have significant suppressive effect on postoperative hyperalgesia.Ketamine and fentanil can prolong the resuscitation time,tramadol and fentanil result in relatively higher incidence of adverse drug reactions.

Hyperalgesia;Laparoscopic cholecystectomy;Tramadol;Ketamine;Fentanil;Remifentanil

R614

A

1003—6350（2012）24—012—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.24.005

2012-05-31)

任長和（1974-），男，四川省邛崍市人，講師，碩士。