楊甜 王成永

在新型給藥系統(tǒng)中，以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)為特征的滲透泵型控釋制劑，是被公認(rèn)的最理想的口服控釋給藥系統(tǒng)之一，已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)[1-2]。

洛索洛芬鈉（Loxoprofen Sodium）又稱環(huán)氧洛芬鈉、氯索洛芬鈉，由日本三共株式會(huì)社研發(fā)。作為第一個(gè)前體型苯丙酸類非甾體抗炎藥，具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用，尤其是鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。臨床上廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[3-4]。

將洛索洛芬鈉制成滲透泵型控釋片，既能保留洛索洛芬鈉原有的起效迅速、抗炎強(qiáng)效且均衡、胃腸道刺激小的特點(diǎn)，又充分利用了滲透泵型控釋片的能夠使血藥濃度較長(zhǎng)時(shí)間地維持在有效范圍內(nèi)、釋藥速率不受胃腸道可變因素影響的優(yōu)點(diǎn)，可以減少用藥次數(shù)與全身副作用，提高了藥物的安全性和有效性。

1 儀器與試藥

TDP單沖壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；BY300A型小型包衣鍋（上海黃海藥檢儀器廠）；RCZ-SB藥物溶出儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；AG285型電子天平（上海梅特勒·托利多公司）；YB-1A真空干燥箱（天津科儀器廠）；78HW-1恒溫磁力攪拌器（江蘇中大儀器廠）；TU-1901雙束紫外可見分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限公司）。

洛索洛芬鈉對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所）；洛索洛芬鈉（江西金峰原料藥有限公司）；氯化鈉（NaCl，上?；瘜W(xué)試劑有限公司）；羥丙甲基纖維素K4M（HPMC K4M，淮南山河藥用輔料有限公司）；乳糖（Lactose，中國(guó)惠興生化試劑有限公司）；硬脂酸鎂（齊齊哈爾制藥廠）；醋酸纖維素（CA，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；聚乙二醇400（PEG400，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的制備 片芯的制備：將處方量的洛索洛芬鈉與過(guò)100目篩的各種輔料，以等量遞加法混合均勻，加入適量粘合劑，過(guò)30目篩制粒，于45℃下鼓風(fēng)干燥2h，過(guò)20目篩整粒，加入適量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，制得片芯。

包衣液的制備：將醋酸纖維素、聚乙二醇400溶于丙酮中，攪拌至完全溶解，即得包衣液。

片芯包衣及打孔：將片芯置于包衣鍋內(nèi)，噴入包衣液，包衣溫度控制在40℃，至包衣膜增重達(dá)到要求，包衣片在干燥箱中40℃下干燥24h。用0.8mm微型鉆頭在包衣片兩側(cè)中心處打釋藥孔，即得洛索洛芬鈉滲透泵片。

2.2 洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片釋放度測(cè)定方法的建立

2.2.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 分別稱取適量的洛索洛芬鈉對(duì)照品和處方量輔料，用釋放介質(zhì)溶解，稀釋，按紫外分光光度法，在200～400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描。結(jié)果，洛索洛芬鈉溶液在222nm處有最大吸收，而輔料無(wú)吸收，可見輔料對(duì)洛索洛芬鈉測(cè)定無(wú)干擾，故確定222nm為釋放介質(zhì)中藥物濃度的測(cè)定波長(zhǎng)。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密稱取洛索洛芬鈉對(duì)照品10mg，置于100mL容量瓶中，釋放介質(zhì)溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液備用。精密吸取貯備液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0mL分別置于10mL容量瓶中，用釋放介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，用紫外分光光度法在222nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。以吸收度A對(duì)濃度C作線性回歸，得回歸方程A＝0.0258C＋0.0121，r=0.9999，由結(jié)果可見，洛索洛芬鈉在5～30μg/mL濃度范圍內(nèi)與吸收度線性關(guān)系良好。

2.2.3 釋放度測(cè)定方法 取洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片，依據(jù)釋放度測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2010版二部附錄XD第一法），以脫氣900mL蒸餾水為釋放介質(zhì)，采用轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速為100r/min，介質(zhì)溫度為（37±0.5）℃，分別于2、4、6、8、10、12h取樣5mL，同時(shí)補(bǔ)加等溫同體積釋放介質(zhì)，樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，必要時(shí)用釋放介質(zhì)稀釋適當(dāng)倍數(shù)，以釋放介質(zhì)為空白，在222nm處測(cè)定吸收度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算洛索洛芬鈉的累計(jì)釋放度。

2.3 洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片體外釋藥影響因素考察

2.3.1 促滲劑的種類對(duì)釋放的影響 滲透泵型控釋片釋藥的驅(qū)動(dòng)力之一是半透膜內(nèi)外的滲透壓差，洛索洛芬鈉屬于極易溶解的藥物，其飽和溶液本身即具有較高的滲透壓，因而與氯化鈉一同作為促滲劑備選。在洛索洛芬鈉含量、其余輔料和包衣工藝相同的條件下，考察以藥物自身和氯化鈉作為促滲劑對(duì)藥物釋放行為的影響。結(jié)果表明，洛索洛芬鈉飽和溶液本身具有的滲透壓不能提供持久的釋藥動(dòng)力，在釋藥后期，釋藥動(dòng)力明顯不足，累積釋藥不足70%，因此，需要添加少量的滲透壓促進(jìn)劑來(lái)滿足釋藥動(dòng)力的需求。本文選用氯化鈉作為滲透促進(jìn)劑。

2.3.2 促滲劑的用量對(duì)釋放的影響 在洛索洛芬鈉含量、其余輔料和包衣工藝相同的條件下，分別加入不同量的氯化鈉，考察滲透壓促進(jìn)劑的用量對(duì)藥物釋放行為的影響，結(jié)果見圖1。結(jié)果表明，氯化鈉用量的不同對(duì)藥物釋放具有顯著影響，隨著氯化鈉用量的增加，藥物的釋放速率加快。

2.3.3 阻滯劑的用量對(duì)釋放的影響 以HPMC K4M作為阻滯劑，在洛索洛芬鈉含量、其余輔料和包衣工藝相同的條件下，在片芯處方中分別加入10、20、30mg的HPMC K4M，考察阻滯劑HPMC K4M的用量對(duì)藥物釋放行為的影響，結(jié)果見圖2。結(jié)果表明，阻滯劑HPMC K4M的用量對(duì)藥物釋放速率有明顯的影響。隨著片芯中阻滯劑HPMC K4M加入量的增加，片芯的膨脹率增加，片芯內(nèi)的粘度增大，水分子透過(guò)包衣膜進(jìn)入片芯的速率減慢，造成藥物的釋放速率變慢，而較大用量的HPMC K4M的存在也會(huì)使片芯膨脹過(guò)大至膜破裂，影響用藥安全性。同時(shí)，根據(jù)輔料最小化原則，本文選擇HPMC K4M的用量為10mg。

2.3.4 聚乙二醇的用量對(duì)釋放的影響 本文選用醋酸纖維素半透膜中常用的聚乙二醇400（PEG 400）作為致孔劑。在包衣液中分別加入3、5、7ml/L PEG 400，對(duì)同一批號(hào)片芯包衣，控制包衣增重一致，進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，考察PEG 400的用量對(duì)藥物釋放行為的影響，結(jié)果見圖3。結(jié)果表明，PEG 400的用量對(duì)藥物的釋放具有顯著影響。隨著PEG 400加入量的增多，PEG 400在包衣膜上形成的微小孔道增多，水分進(jìn)入膜內(nèi)的速度加快，造成藥物釋放速率的增快。

圖1 促滲劑的用量對(duì)藥物釋放的影響。

圖2 阻滯劑的用量對(duì)藥物釋放的影響。

圖3 不同PEG 400用量對(duì)藥物釋放的影響。

2.3.5 包衣增重對(duì)釋放的影響 以衣膜重量(以片芯增重計(jì)算)表示衣膜的厚度，分別對(duì)同一批片芯用同一處方的包衣液包衣，制備包衣增重分別為3%、4%、5%的控釋片，考察包衣增重的不同對(duì)藥物釋放行為的影響，結(jié)果見圖4。結(jié)果表明，包衣增重對(duì)控釋片的釋藥具有顯著影響，隨著衣膜厚度的增加，藥物的釋放速度降低。這是由于包衣厚度增加，既降低了水分向膜內(nèi)的滲透速率，又降低了藥物向膜外的釋放速率。

2.3.6 釋藥孔徑對(duì)釋放的影響 在同一批包衣片兩側(cè)中心分別打0.6、0.8、1.0mm的釋藥孔，進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，考察釋藥孔徑大小對(duì)釋藥行為的影響，結(jié)果見圖5。結(jié)果顯示，釋藥孔徑分別為0.6、0.8、1.0mm時(shí)，其釋藥曲線無(wú)明顯差異，因此在試驗(yàn)中將釋藥孔徑定為0.8mm。

3 討論

圖4 不同包衣增重對(duì)藥物釋放的影響。

圖5 釋藥孔徑對(duì)藥物釋放的影響。

在預(yù)試驗(yàn)的過(guò)程中，分別采用濕法制粒壓片和全粉末直接壓片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用全粉末直接壓片時(shí)，制得的片劑光滑，成型性好，但需要較大的壓力，對(duì)沖模的磨損較大，另外，由于粉末的流動(dòng)性不佳，使得片重差異較大，且在壓片的過(guò)程中產(chǎn)生粉塵較多。而濕法制粒壓片的壓片顆粒流動(dòng)性和壓縮成型性好，壓力無(wú)需很大，本藥物對(duì)濕熱穩(wěn)定，且片芯中各組分混合均勻，并且減少了粉塵的污染，有利于進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。因此，本文選用濕法制粒壓片工藝制備滲透泵型控釋片。

在制備的過(guò)程中，采用雙面機(jī)械打孔制備滲透泵型控釋片，雙面打孔既可以使藥物的釋放更加穩(wěn)定，又可以避免藥物從一個(gè)釋藥孔釋放時(shí)，由于局部藥物濃度過(guò)高而產(chǎn)生胃腸道刺激等副作用。

[1]唐星.口服緩控釋制劑[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:203-208.

[2]顏琨,梅興國(guó).滲透泵給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)原理關(guān)鍵技術(shù)與發(fā)展動(dòng)態(tài)[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志,2010，37（2）：92-97.

[3]湯光,李大魁.現(xiàn)代臨床藥物學(xué)[M].2版,北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2008:187-188.

[4]周淑琴.新型非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥,2008,29(10):468-469.