張志強(qiáng) 陳曉麗 盧云鋒

【摘要】目的 探索銀杏葉提取物治療重癥急性胰腺炎(SAP)的機(jī)制和效果。方法 采用前瞻性病例對(duì)照研究。安陽(yáng)市人民醫(yī)院2006年12月至2010年10月收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的重癥急性胰腺炎患者54例，隨機(jī)分為兩組，兩組資料具有可比性。銀杏葉提取物+綜合治療組(治療組)25例，完成實(shí)驗(yàn)過(guò)程21例。單純綜合治療組(對(duì)照組)29例，完成實(shí)驗(yàn)過(guò)程23例。綜合治療包括應(yīng)用生長(zhǎng)抑素、抗生素等，治療組在此基礎(chǔ)上每日靜滴銀杏葉提取物87.5 mg。于治療前，治療后第3天、7天，檢測(cè)兩組血TNF-α、IL- 6、淀粉酶水平；檢測(cè)治療前和治療后第7天血清MDA水平，Balthazar CT評(píng)分；觀察兩組腹痛、腹脹、壓痛變化；比較胰腺感染發(fā)生率。所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料使用重復(fù)測(cè)量資料方差分析和成組t檢驗(yàn)行統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)數(shù)資料以χ2檢驗(yàn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 治療組第3天、7天血TNF- α、IL- 6、血淀粉酶水平均低于對(duì)照組(P＜0.05，P＜0.01)；第7天血清MDA水平，Balthazar CT評(píng)分低于對(duì)照組(P＜0.05)；治療組腹痛、腹脹、壓痛消失的時(shí)間短于對(duì)照組(P＜0.01)；治療組胰腺感染發(fā)生率低于對(duì)照組(Ｐ＜0.05)。結(jié)論 銀杏葉提取物能明顯減輕SAP患者的細(xì)胞因子釋放，抑制氧化應(yīng)激，清除體內(nèi)氧自由基，迅速緩解患者臨床癥狀，防治胰腺感染和壞死，抑制病情發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】銀杏葉提取物；重癥急性胰腺炎；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-6；丙二醛；細(xì)胞因子；氧自由基；氧化應(yīng)激

Clinical study on severe acute pancreatitis treated with ginkgo biloba extract ZHANG Zhi-qiang, CHEN Xiao-li, LU Yun-fen. Department of General Surgery, the People s Hospital of Anyang City, Xinxiang Medical College, Anyang 455000, China

【Abstract】Objective To investigate the therapeutic effect and function mechanism of ginkgo biloba extract(EGb) for severe acute pancreatitis.Methods Fifty-four patients, who were diagnozed according to the inclusion criteria, were divided into two groups at random. They were from the People's Hospital of Anyang City from November 2006 to December 2010. In treatment group, 25 patients were treated with integrated EGb and other comprehensive treatment group , and 21 patients completed the treatment; in the the contrast group, the 29 patients were trested with simple comprehensive treatment group, and 23 patients completed the treatment. Comprehensive therapy included Somatostatin and antibiotic, ect. Besides the comprehensive therapy，patients in the treatment group were intra-venously infused with 87.5 mg EGb everyday. Before the day of treatment, on the 3rd and 7th day after the treatment，blood TNF-α，IL-6 and amylase level were determined. Blood MDA level was measured and Balthazar CT grades was observed before the day of treatment and on the 7th day after the treatment. Abdominal pain, abdominal distension and tenderness were observed. Pancreatic infection incidence rate was compared between the two groups. All experimental data were processed with SPSS version 11.0 statistical software. Quantitative data were analyzed by Repeated Measurement ANOVA or t-test. Count data were analyzed by χ2 test. Results The values of blood TNF-α，IL-6 and amylase level were significantly lower in treatment group than in contrast group on the 3rd and 7th day after the treatment (P＜0.05). The values of blood MDA and Balthazar CT grades were significantly lower in treatment group than in the contrast group on the 7th day after the treatment(P<0.05). There was a significantly shorter period of abdominal pain, abdominal distension and tenderness in treatment group than in contrast group. (P<0.01). The pancreatic infection incidence rate of the treatment group was lower than that of the contrast group (P<0.05). Conclusions EGb could alleviate notably the cytokine release, restrain oxidative stress and remove the free oxygen factor, prevent and treat Pancreatic infection and necrosis.

【Key words】Ginkgo biloba ; Severe acute pancreatitis; TNF-α; IL-6; MDA ; Cytokine ; Free oxygen factor ; Oxidative stress

重癥急性胰腺炎(SAP)，為始于局部而累及全身的炎性疾病，發(fā)病兇險(xiǎn)，病死率高^［1］ 。迄今尚無(wú)一種療法能有效控制SAP病情進(jìn)展。Gomez－Cambronero 等^［2］認(rèn)為兩大途徑即促炎細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激，共同在胰腺損傷、局部或全身并發(fā)癥中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，可能起著扳機(jī)樣作用。本文選擇了對(duì)重癥急性胰腺炎病情發(fā)展具有重要指示意義的TNF-α、IL-6、MDA、Balthazar CT評(píng)分等為指標(biāo)，從細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激的角度，去探討銀杏葉提取物對(duì)重癥急性胰腺炎急性全身炎癥反應(yīng)期患者的療效和作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 一般資料

所觀察對(duì)象為安陽(yáng)市人民醫(yī)院2006年12月至2010年10月因重癥急性胰腺炎入院，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者54例，兩組患者既往均無(wú)明顯心、腦、肺、肝、腎等主要臟器疾病及糖尿病，自身免疫性疾病、周?chē)懿『湍[瘤等。隨機(jī)（隨機(jī)數(shù)字法）分為兩組，銀杏葉提取物結(jié)合綜合治療組(治療組)入選25例，共完成實(shí)驗(yàn)過(guò)程21例，剔除4例。綜合治療組(對(duì)照組)29例。共完成實(shí)驗(yàn)過(guò)程23例，剔除6例。治療組男15例，女6例，年齡(48±14)歲，非膽源性胰腺炎12例，膽源性胰腺炎9例。對(duì)照組男14例，女9例，年齡(52±13)歲；其中非膽源性胰腺炎13例，膽源性胰腺炎9例。兩組患者性別比例，年齡，病因差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者重癥急性胰腺炎診斷均按中華醫(yī)學(xué)會(huì)胰腺外科學(xué)組1996年關(guān)于SAP的臨床診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(二次方案)^［3］ Balthazar CT分級(jí)評(píng)分系統(tǒng)可以作為診斷急性胰腺炎的標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)方法，對(duì)急性胰腺炎臨床分型及并發(fā)癥有診斷價(jià)值。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合重癥急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn),并且在排除標(biāo)準(zhǔn)之外的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)或誤診的病例。（2）入院距起病時(shí)間超過(guò)72 h者。（3）年齡大于75歲或小于20歲者。（4）入院時(shí)病情已進(jìn)入感染期或殘余感染期者。（5）觀察前懷疑合并其他急腹癥者。（6）由于外傷、手術(shù)、腫瘤所致者。（7）有明顯凝血功能異?；虺鲅獌A向患者。（8）入院前已應(yīng)用生長(zhǎng)抑素或中藥治療者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1）在治療過(guò)程中因各種原因不愿或不能堅(jiān)持治療的病例。（2）在治療過(guò)程中因非胰腺感染原因中轉(zhuǎn)手術(shù)或死亡的病例。

1.6 治療方法及藥物

1.6.1 治療方法 單純綜合治療組：診斷一旦確立后，立即給予重癥監(jiān)護(hù)、給氧、禁食、胃腸減壓、抗休克、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，使用生長(zhǎng)抑素，應(yīng)用抗生素；給予解痙止痛，腸外營(yíng)養(yǎng)支持，有MODS者行器官功能支持。銀杏葉提取物+綜合治療組：在綜合治療基礎(chǔ)上，入院當(dāng)日即應(yīng)用銀杏葉提取物，金納多(Ginaton)注射液87.5 mg(25 ml)（德國(guó)威瑪舒培博士藥廠），加入生理鹽水250 ml，靜脈滴注，1次/d，應(yīng)用7 d。

1.6.2 主要藥物 銀杏葉提取物為德國(guó)威瑪舒培博士制藥廠生產(chǎn)的金納多(Ginaton) 注射液(17.5 mg/5 ml)，含24 %黃酮苷、6 %萜內(nèi)酯(包括銀杏內(nèi)酯A、B、C、J 及白果內(nèi)酯)及70%其他物質(zhì)(果酸、糖等)。注射用生長(zhǎng)抑素(3 mg/支)，由深圳市翰宇藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。抗菌藥物使用注射用頭孢他啶，甲硝唑注射液。

1.7 觀察指標(biāo)及方法

治療前和治療后第７天，Balthazar CT評(píng)分。腹部癥狀(腹痛、腹脹)及體征(壓痛)從入院到消失的時(shí)間。觀察胰腺感染發(fā)生情況。感染有無(wú)的判定標(biāo)準(zhǔn)^［4］：體溫≥38℃，WBC ≥20×109 L-1 和腹膜刺激征范圍≥2 個(gè)象限者，或CT上出現(xiàn)氣泡征，或細(xì)針穿刺抽吸物涂片找到細(xì)菌者。凡其中一項(xiàng)陽(yáng)性即判定胰腺感染。患者治療前采集外周靜脈血，治療后第3、7天清晨空腹采集外周靜脈血，測(cè)定血淀粉酶、TNF-α、IL-6水平。血清TNF-α、IL-6采用ELISA法，試劑盒由深圳晶美生物有限公司提供。采集外周靜脈血標(biāo)本，4 ℃ 3000 r/min離心10 min，取血清-70℃保存?zhèn)錂z，檢測(cè)方法嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。治療前，治療后第7天清晨空腹采集外周靜脈血，測(cè)定血漿丙二醛(MDA)水平。血清丙二醛的測(cè)定采用硫代巴比妥法，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，測(cè)試采用可見(jiàn)721分光光度計(jì)，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (x±s)表示，兩組患者腹痛、腹脹、壓痛消失天數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)，兩組血TNF-α、IL-6、淀粉酶、MDA、Balthazar CT評(píng)分比較采用重復(fù)測(cè)量資料方差分析；計(jì)數(shù)資料以χ2檢驗(yàn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血TNF-α水平變化

兩種治療措施均能有效降低TNF-α，治療組降低更快。治療前兩組TNF-α經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但治療后第3天、第7天，治療組TNF-α均明顯低于對(duì)照組(P＜0.05，P＜0.01)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者IL-6水平變化

兩種治療措施均能有效降低IL-6，治療組降低更快。治療前兩組IL-6差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但治療后第3天、第7天，治療組IL－6均明顯低于對(duì)照組(P＜0.05，P＜0.01)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者血MDA水平變化

兩種治療措施均能有效降低血MDA，治療組降低更快。治療前兩組血MDA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但治療后第7天，治療組血MDA明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者血液淀粉酶的水平變化

兩種治療措施均能有效降低血液淀粉酶，治療組降低更快。治療前兩組血液淀粉酶差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但治療后第3天、第7天，治療組血液淀粉酶均明顯低于對(duì)照組(P＜0.05，P＜0.01)。見(jiàn)表4。

2.5 兩組治療前后Balthazar CT評(píng)分的變化

兩種治療措施均能有效降低Balthazar CT評(píng)分，治療組降低更快。治療前兩組Balthazar CT評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但治療后第7天，治療組Balthazar CT評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

2.6 兩組患者腹痛、腹脹、壓痛消失天數(shù)比較

治療組腹部癥狀、體征消失天數(shù)均明顯早于對(duì)照組(P＜0.01)。見(jiàn)表6。

2.7 兩組胰腺感染發(fā)生情況比較

兩組胰腺感染發(fā)生率，經(jīng)四格表2檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組胰腺感染率明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表7。

3 討論

EGb主要有效成分24%為類(lèi)黃酮和6%為萜內(nèi)酯，前者有抗氧自由基的作用，后者有拮抗血小板活化因子( PAF)的作用，兩者有協(xié)同作用。

細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng)失衡理論在SAP發(fā)病機(jī)制中的重要地位現(xiàn)已得到公認(rèn)。在諸多的細(xì)胞因子之中，TNF-α、IL-6與SAP的關(guān)系最為密切。TNF-α是炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)介質(zhì)，介導(dǎo)胰腺局部和全身炎癥反應(yīng)^［5］。在SAP病程中TNF-α是最早出現(xiàn)水平增高的炎癥介質(zhì)，且Jaworek等^［6］的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，血漿TNF-α水平與SAP嚴(yán)重程度及預(yù)后呈正相關(guān)。長(zhǎng)期以來(lái)，TNF-α都作為急性胰腺炎有力的生化指標(biāo)，本研究數(shù)據(jù)表明，治療前患者TNF-α水平明顯升高，此后隨著治療進(jìn)程逐漸降低，治療組降低的速度較快,治療后第3天、第7天，治療組TNF-α均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明EGb能顯著降低SAP患者血清TNF-α水平，對(duì)SAP患者有明顯的治療效果。EGb中的銀杏內(nèi)酯是天然高效PAF受體拮抗劑，其中銀杏內(nèi)酯B (BN52021)的作用最強(qiáng)。血小板活化因子(PAF)是一種以前體形式儲(chǔ)于細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂分子，為膜脂的結(jié)構(gòu)成分，是強(qiáng)力的脂質(zhì)炎癥介質(zhì)。PAF的表達(dá)量與SAP發(fā)病之間存在著密切關(guān)系。研究表明，EGb能夠降低SAP大鼠血漿血小板活化因子及內(nèi)毒素含量^［7］。PAF對(duì)TNF-α釋放具有刺激作用，而PAF的拮抗劑BN52021則能抑制TNF-α的釋放^［8］，與本研究結(jié)果一致。Bedirli和Gokahmetoglu^［9］研究也發(fā)現(xiàn)AP大鼠給予N52021治療能顯著降低其AP的嚴(yán)重程度，與本研究結(jié)果一致。

IL-6是介導(dǎo)急性相反應(yīng)的主要炎癥因子， IL-6在免疫和炎癥反應(yīng)中執(zhí)行廣譜的調(diào)節(jié)功能，是促炎癥細(xì)胞因子中最有價(jià)值預(yù)測(cè)SPA預(yù)后的指標(biāo)。在急性胰腺炎時(shí)，血清IL- 6 濃度升高，其水平與胰腺炎的嚴(yán)重程度及并發(fā)癥的發(fā)生率呈正相關(guān)^［10］。檢測(cè)血清IL-6水平可作為早期診斷重癥急性胰腺炎的有效指標(biāo)之^［11］。Inagaki等^［12］研究了多種指標(biāo)，評(píng)價(jià)它們?cè)谠缙诠烙?jì)AP的嚴(yán)重程度中的作用，認(rèn)為IL-6最佳。它在SAP發(fā)病后5 h即顯著升高，且在血中容易檢測(cè)，是具有較高靈敏度和特異性的指標(biāo)，降低IL-6可顯著改善胰腺的組織學(xué)評(píng)分。本研究數(shù)據(jù)表明，治療前患者IL-6水平明顯升高，此后隨著治療進(jìn)程逐漸降低，治療組降低的速度較快,治療后第3天、第7天，治療組IL- 6均明顯低于對(duì)照組(P＜0.05，P＜0.01)。說(shuō)明EGb能顯著降低SAP患者血清IL-6水平，對(duì)SAP患者有明顯的治療效果。

Zeybek等^［13］研究表明，EGb通過(guò)抗氧化及清除氧自由基的機(jī)制，發(fā)揮對(duì)SAP的治療作用。目前研究表明，氧化應(yīng)激在AP的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，還與胰腺炎時(shí)胰腺外器官的損傷有密切的聯(lián)系。在AP發(fā)展中， OFR及其衍生物作為分子起源在胰腺損害的過(guò)程中起重要作用。在AP的炎癥應(yīng)答過(guò)程中，致炎因子和氧化應(yīng)激發(fā)揮協(xié)同作用，致炎因子和氧化應(yīng)激觸發(fā)共同的信號(hào)傳導(dǎo)通路，主要通過(guò)MAPK和NF-κB激活，導(dǎo)致了炎癥的級(jí)聯(lián)擴(kuò)增^［14］。大量的研究表明，EGb可直接清除羥基，自由基和超氧陰離子，降低脂質(zhì)過(guò)氧化物水平，保持機(jī)體超氧化物歧化酶水平。EGb可抑制多價(jià)不飽和脂肪酸的過(guò)氧化反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞膜中的多價(jià)不飽和脂肪酸，起到保護(hù)細(xì)胞膜的作用；同時(shí)EGb還可保護(hù)膜蛋白，阻止MDA中的兩個(gè)醛基與蛋白質(zhì)中的自由氨基發(fā)生不可逆的共價(jià)聚合反應(yīng)，起到進(jìn)一步保護(hù)細(xì)胞膜的作用。 MDA是自由基攻擊細(xì)胞膜不飽和脂肪酸的最終產(chǎn)物，可間接反映機(jī)體細(xì)胞受自由基損傷的程度。因此，自由基對(duì)機(jī)體損傷的程度可以通過(guò)檢測(cè)血清MDA含量的變化進(jìn)行間接評(píng)估。Abu-Hilal等^［15］認(rèn)為血清MDA是早期預(yù)測(cè)急性胰腺炎嚴(yán)重程度的一個(gè)有效指標(biāo)。本研究顯示兩組治療前血清MDA均明顯升高，兩種治療措施均能有效降低MDA，但治療后，治療組血清MDA值明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，說(shuō)明Egb能夠拮抗SAP的氧化應(yīng)激，清除機(jī)體內(nèi)過(guò)多的自由基，抑制細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，防止自由基對(duì)機(jī)體造成的一系列傷害。對(duì)減輕SAP病理過(guò)程起重要作用。

在AP的發(fā)病過(guò)程中，細(xì)菌乃至真菌的感染是影響疾病嚴(yán)重程度甚至病死率的重要因素。而腸道屏障功能受損通透性增強(qiáng)，造成腸內(nèi)細(xì)菌移居到胰腺是胰腺感染的主要原因，即腸源性感染。繼發(fā)感染后，胰腺炎癥組織中業(yè)已活化的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在受到移位的內(nèi)毒素和細(xì)菌的“攻擊”后，釋放大量的促炎因子、炎癥介質(zhì)、蛋白酶類(lèi)和氧自由基等細(xì)胞“毒性因子”。一方面加重腸黏膜屏障本身的炎性損傷，促進(jìn)細(xì)菌和內(nèi)毒素的移位，形成惡性循環(huán)；另一方面，促炎因子進(jìn)入血液循環(huán)，產(chǎn)生持續(xù)性炎癥反應(yīng)，并不斷自我增強(qiáng)，構(gòu)成“第二次攻擊”，促使SIRS 和MODS發(fā)生。研究表明^［7］，EGb治療實(shí)驗(yàn)性SAP后，內(nèi)毒素血癥減輕，腸道細(xì)菌易位率明顯降低，而且腸黏膜的病理?yè)p害明顯減輕，EGb能改善腸管血液循環(huán)，減輕腸組織過(guò)氧化損傷，保護(hù)腸黏膜屏障，降低腸黏膜通透性。本研究顯示治療組胰腺感染發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，治療后治療組與對(duì)照組組間比較，BalthtazarCT評(píng)分降低明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明EGb能夠明顯降低胰腺感染發(fā)生率，減輕SAP胰腺病理?yè)p害。估計(jì)這同EGb腸黏膜屏障保護(hù)作用有關(guān)。

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（收稿日期：2012-01-04）

（本文編輯：何小軍）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2012.08.019

作者單位：455000 河南省安陽(yáng),新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬安陽(yáng)市人民醫(yī)院普外科

中華急診醫(yī)學(xué)雜志2012年8月第21卷第8期Chin J Emerg Med,August 2012,Vol.21,No.8

P878-882