彭清海 王玉芳 歐陽欽

四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科(610041)

病例:患者男，48歲，因“反復(fù)解黏液膿血便3年，四肢關(guān)節(jié)疼痛1年”就診于本院消化內(nèi)科?；颊?年前無明顯誘因解黏液血便，10～20次/d，伴右下腹痛，于本院行結(jié)腸鏡檢查示結(jié)腸節(jié)段性黏膜充血腫脹、縱行潰瘍;病理學(xué)檢查示黏膜重度慢性炎癥，隱窩膿腫形成，診斷為克羅恩病(CD)(結(jié)腸型、炎癥型、活動期重度)，予潑尼松40 mg/d治療，1周后大便轉(zhuǎn)黃，1～3次/d，潑尼松每周減量5 mg直至停用，并予美沙拉秦3 g/d維持緩解。1年余前患者再次出現(xiàn)黏液血便，3～4次/d，伴四肢多處關(guān)節(jié)酸痛，于我院門診就診，考慮為CD合并腸病性外周關(guān)節(jié)炎。予潑尼松40 mg/d、硫唑嘌呤75 mg/d治療，2周后患者便血緩解，但仍有關(guān)節(jié)酸痛，加用柳氮磺吡啶(SASP)4 g/d治療后關(guān)節(jié)酸痛較前緩解，潑尼松逐漸減量至停用，予SASP和硫唑嘌呤維持緩解。5個多月前患者四肢關(guān)節(jié)疼痛再次發(fā)作，伴雙側(cè)踝關(guān)節(jié)和左食指第二關(guān)節(jié)腫脹，大便1次/d，無黏液膿血。予潑尼松40 mg/d、塞來昔布400 mg/d治療，關(guān)節(jié)疼痛無明顯緩解，遂收治入院。入院查體:消瘦體型，雙側(cè)踝關(guān)節(jié)和左食指第二關(guān)節(jié)腫脹，局部皮膚無發(fā)紅，心肺聽診未及異常，全腹軟，無壓痛、反跳痛。輔助檢查:血紅蛋白90 g/L，白細(xì)胞7.7×109/L，血小板397 ×109/L;CRP 74.5 mg/L，ESR 38 mm/h;肝腎功能、免疫全套未見異常;雙側(cè)踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、手指關(guān)節(jié)X線未見異常;胸部CT未見異常;結(jié)腸鏡檢查示右半結(jié)腸節(jié)段性炎癥伴縱行潰瘍(見圖1A)，克羅恩病活動指數(shù)(CDAI)125分。診斷為:①CD(結(jié)腸型，炎癥型，緩解期);②腸病性外周關(guān)節(jié)炎。予潑尼松20 mg/d、SASP 3 g/d治療，關(guān)節(jié)癥狀無明顯緩解，遂改用英夫利西單抗(infliximab，IFX)(商品名:類克)300 mg 第0、2、6、14、22、30 周規(guī)律治療，第 2 周注射 IFX后關(guān)節(jié)癥狀明顯緩解，第10周復(fù)查結(jié)腸鏡示升結(jié)腸潰瘍愈合瘢痕形成(見圖1B)。現(xiàn)已完成第30周治療，患者一般情況良好，四肢關(guān)節(jié)癥狀消失，無發(fā)熱、腹痛、腹瀉等不適，復(fù)查CRP ＜1.0 mg/L、ESR 9 mm/h，CDAI 21 分。

圖1 CD并發(fā)腸病性外周關(guān)節(jié)炎IFX治療前后結(jié)腸黏膜表現(xiàn)

討論:IFX是特異性的人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，與腫瘤壞死因子(TNF)-α具有較強(qiáng)的結(jié)合力，可抑制炎癥反應(yīng)。美國食品藥品管理局(FDA)于1998年批準(zhǔn)IFX用于傳統(tǒng)藥物治療無效的中-重度或合并瘺管的CD。Hanauer等［1］進(jìn)行的多中心隨機(jī)對照研究納入573例活動期CD患者，先予IFX 5 mg/kg治療，有臨床反應(yīng)者隨機(jī)分為3組，分別于第2周、第6周以及隨后每隔8周分別接受安慰劑、IFX 5 mg/kg、IFX 10 mg/kg治療，結(jié)果顯示335例(58%)患者對首次治療有反應(yīng)。治療第30周時，三組臨床緩解率分別為21%、39%和45%，且IFX治療組維持臨床緩解率顯著高于安慰劑組。Sands等［2］通過多中心隨機(jī)對照研究評價IFX對瘺管型CD維持緩解的療效，282例瘺管型CD患者在第0、2、6周注射IFX 5 mg/kg后隨機(jī)分為兩組，每隔8周分別予IFX和安慰劑維持治療，第54周時IFX治療組的瘺管閉合率顯著高于安慰劑組(36%對19%)。

約40%的CD患者存在腸外表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為外周關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、結(jié)節(jié)性紅斑、葡萄膜炎等，嚴(yán)重程度與IBD活動性相關(guān)，常規(guī)治療反應(yīng)差［3］。本例CD合并腸病性關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)激素、免疫抑制劑、SASP等治療后，四肢關(guān)節(jié)腫痛無明顯緩解，而予IFX治療后關(guān)節(jié)疼痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，CDAI評分、ESR、CRP等指標(biāo)均明顯改善，提示IFX對CD腸病性關(guān)節(jié)炎具有良好的療效。

部分長期應(yīng)用5-氨基水楊酸(5-ASA)或硫唑嘌呤維持緩解的CD患者，雖無明顯臨床癥狀，但結(jié)腸鏡檢查示潰瘍經(jīng)久不愈，易導(dǎo)致穿孔、狹窄等并發(fā)癥。Neurath等［4］的研究顯示，CD患者達(dá)到黏膜愈合可明顯減少瘺管、狹窄等并發(fā)癥，減少住院頻率和手術(shù)次數(shù)，明顯提高生活質(zhì)量。Hanauer等［1］分析了IFX對CD黏膜愈合的作用，結(jié)果顯示治療第54周時黏膜愈合率為44%。本例患者經(jīng)SASP、激素、硫唑嘌呤反復(fù)治療后結(jié)腸鏡檢查仍示節(jié)段性炎癥伴縱行潰瘍，在給予IFX第10周治療后復(fù)查結(jié)腸鏡示潰瘍愈合，瘢痕形成，證實IFX可促進(jìn)CD黏膜愈合。

近年CD病情難以控制的高危因素逐步被認(rèn)知。CD病情難以控制指短時間內(nèi)復(fù)發(fā)需重復(fù)激素治療或激素依賴或在較短時間內(nèi)需行腸切除術(shù)等預(yù)后不良表現(xiàn)。目前認(rèn)為高危因素主要包括合并肛周病變、廣泛性病變(病變累及腸段累計＞100 cm)、食管胃十二指腸病變、發(fā)病年齡輕、首次發(fā)病即需激素治療等［5，6］。對于存在2個或以上高危因素的患者宜在治療開始時即考慮予早期積極治療，早期應(yīng)用IFX可明顯縮短患者的自然病程，改善預(yù)后［7］。

IFX的安全性備受關(guān)注，常見的不良反應(yīng)有:①輸液反應(yīng);②感染;③惡性腫瘤或淋巴瘤(長期使用IFX是否會增加惡性腫瘤或淋巴瘤的發(fā)生風(fēng)險目前尚存爭議);④其他不良反應(yīng)，如肝腎功能損害、白細(xì)胞減少等［1，8］。本例患者輸注IFX后無不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，IFX可用于中-重度活動期、瘺管型以及伴有腸外表現(xiàn)的CD患者，具有誘導(dǎo)并維持緩解以及促進(jìn)黏膜愈合的作用，可明顯改善CD患者的生活質(zhì)量。

1 Hanauer SB，F(xiàn)eagan BG，Lichtenstein GR，et al;ACCENTⅠ Study Group.Maintenance infliximab for Crohn’s disease:the ACCENT Ⅰ randomised trial［J］.Lancet，2002，359(9317):1541-1549.

2 Sands BE，Anderson FH，Bernstein CN，et al.Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease［J］.N Engl J Med，2004，350(9):876-885.

3 Siemanowski B，Regueiro M.Efficacy of infliximab for extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease［J］.Curr Treat Options Gastroenterol，2007，10(3):178-184.

4 Neurath MF，Travis SP.Mucosal healing in inflammatory bowel diseases:a systematic review［J］.Gut，2012，61(11):1619-1635.

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7 Danese S，Colombel JF，Reinisch W，et al.Review article:infliximab for Crohn’s disease treatment--shifting therapeutic strategies after 10 years of clinical experience［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，33(8):857-869.

8 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組.英夫利西治療克羅恩病的推薦方案(2011年)［J］.中華消化雜志，2011，31(12):822-824.