周國寧 陶 枝 徐 飛 陳 芽

安徽雙鶴藥業(yè)有限責任公司，安徽蕪湖 241080

醋酸甲羥孕酮膠囊的制備工藝研究

周國寧 陶 枝 徐 飛 陳 芽

安徽雙鶴藥業(yè)有限責任公司，安徽蕪湖 241080

目的 研究不同載體制備醋酸甲羥孕酮固體分散體，以提高醋酸甲羥孕酮溶出度，并對制成的膠囊進行評價。方法 選用聚乙烯吡咯烷酮（PVP k30）和聚乙二醇（PEG 6000）為載體，按照5種比例制備醋酸甲羥孕酮固體分散體，選擇最佳處方制成膠囊并考察溶出度。結果 以PVP為載體按照1∶1比例制備的醋酸甲羥孕酮膠囊，45min的平均溶出度為（77.9±1.52）%，高于50%的國家標準。

醋酸甲羥孕酮；固體分散體；溶出度；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇

醋酸甲羥孕酮(DEPA)原為孕激素類藥物。加大劑量可用于子宮內膜癌及腎癌、乳癌、各種癌癥患者惡液質及疼痛的姑息治療以及對各種癌癥化療保護骨髓的作用。DEPA水中不溶，制成膠囊后，體外溶出度較低，影響體內的生物利用度。提高難溶性藥物的溶出度和溶解度，是提高藥物生物利用度的有效途徑之一。利用固體分散技術提高難溶性藥物溶解的方法已經(jīng)得到了廣泛的應用。本文采用共沉淀法制備了2種DEPA固體分散體，考察其體外溶出度。選擇最佳者加填充劑制成0.1 g DEPA膠囊，并對膠囊進行溶出度研究和評價。

1 材料和儀器

UV2550紫外-可見光分光光度計（日本島津公司）；RC-8藥物溶出儀（天津新光）S2X20型旋轉蒸發(fā)儀（上海遠東藥機）；粉碎機(常州海江藥化)；DEPA（岳陽環(huán)宇藥業(yè)）；對照品（中檢所）批號：100001-200504）；聚乙烯吡咯烷酮（上海潤捷試劑）；聚乙二醇（浦東高南化工）；預膠化淀粉（曲阜藥輔公司）；羥甲基淀粉（保定聚輝）；無水乙醇、三氯甲烷等均為分析純

2 方法與結果

2.1 固體分散體的制備

2.1.1 DEPA-PVP固體分散體 將DEPA加入三氯甲烷中攪拌使溶解，按照 DEPA 與 PVP 質量比 1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.3、1∶1.6 的比例分別將PVP加入上述溶液中，加無水乙醇使之溶解。轉入旋轉蒸發(fā)儀中，60℃真空干燥、粉碎，過80目篩，備用。

2.1.2 DEPA-PEG固體分散體 將DEPA加入三氯甲烷中攪拌使溶解，按照 DEPA 與 PEG 質量比 1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.3、1∶1.6 的比例分別將PEG加入上述溶液中，加入無水乙醇使之溶解。轉入旋轉蒸發(fā)儀中，60℃真空干燥、粉碎，過80目篩，備用。

2.1.3 直接將DEPA原料粉碎后，過80目篩，備用。

2.2 溶出度測定

2.2.1 紫外吸收光譜測定 DEPA、PVP、PEG進行紫外掃描 (圖1)，可見DEPA在243 nm處有最大吸收，在243 nm處PEG、PVP均無吸收，故選擇含量波長為243 nm。

2.2.2 標準曲線繪制 精密稱取105℃干燥至恒重的DEPA對照品適量，加無水乙醇1～2 mL，搖勻使溶解，用0.5%十二烷基硫酸鈉溶液制成1 mL中含有10μgDEPA的溶液，精密吸取上述溶液0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6 mL 于 100 mL 容量瓶中，分別加入 0.5%十二烷基硫酸鈉稀釋至刻度，搖勻，在243 nm處測定吸收度A，得標準曲線方程A=0.4264C-0.0372,R=0.9992。

2.2.3 樣品溶出度測定 取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010版二部附錄ⅩC第二法），以0.5%十二烷基硫酸鈉溶液900 mL為溶劑，轉速為 50轉/min，依法操作，經(jīng) 45 min時，取溶液10 mL，濾過，精密量取續(xù)濾液1.0mL，置10mL的量瓶中，以 0.5%十二烷基硫酸鈉溶液稀釋至刻度；另精密稱取105℃干燥至恒重的對照品適量，加無水乙醇1～2 mL，振搖使溶解，用0.5%十二烷基硫酸鈉溶液制成每1 mL中含10 μg醋酸甲羥孕酮的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄ⅣA），在243 nm的波長處分別測定吸收度，按兩者吸收度的比值，計算出每粒膠囊的溶出量。限度為標示量的50%，應符合規(guī)定[1]。

圖1 DEPA、PVP、PEG紫外掃描圖

表2 不同載體不同配比溶出比較（%）

表3 3批DMPA膠囊的溶出度比較[(±s),n=6（%）]

表3 3批DMPA膠囊的溶出度比較[(±s),n=6（%）]

批次 10 min 15min 20min 30min 45min 123 26.8±1.36 28.1±2.03 28.3±1.68 32.3±1.06 33.5±1.69 33.1±2.41 38.9±2.44 39.2±2.03 40.5±2.61 52.1±1.82 53.0±1.86 52.6±2.71 77.6±1.72 78.3±2.80 78.0±1.58

2.2.4 載體材料的篩選 DEPA制成固體分散體后，溶出度較原料藥有顯著性提高，其中以PVP為載體得到的固體分散體溶出度最高，最高達到76.3%，顯著高于以PEG為載體制得的固體分散體（表 2）。

2.2.5 載體比例的選擇 DEPA 與 PVP 質量比為 1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.3、1∶1.6制成固體分散體，溶出度結果如表顯示，比例為 1∶1時，45min累積溶出百分率最大，達到76.3%。故選擇DEPA與PVP為1∶1為最佳配比。

2.3 DEPA膠囊的制備

2.3.1 制備方法 將100gDEPA加入三氯甲烷中攪拌，溶解后加入100gPVP，加入無水乙醇攪拌使之溶解。轉入旋轉蒸發(fā)儀中，60℃真空干燥。粉碎，過80目篩。加預膠化淀粉40g、羥甲基淀粉25g，粉碎后過80目篩，高速混合10 min后進行分裝試驗，每粒含0.1 g DEPA。

2.3.2 重現(xiàn)性試驗 不同批次已經(jīng)分裝好的膠囊進行溶出度重復試驗，結果見表3，3批膠囊溶出度基本一致，45 min內溶出度均達到77%以上，重現(xiàn)性良好。

2.4.3 均一性試驗 取同一批膠囊進行均一性試驗，結果顯示溶出度的均一性良好，45 min的平均溶出度為（77.9±1.52）%。

3 討論

以親水性材料為載體，制成DEPA固體分散體后，相較于原料藥溶出度均有顯著性的提高，DEPA與PVP比例為1∶1，與PEG比例為1∶1.3時溶出度達到最高，當高于這一比例時，溶出度反而下降，可能是載體過多會阻礙藥物藥物溶出時的擴散度[2]。

以PVP為載體，按照1∶1比例制備固體分散體，加適量填充劑制作的的DEPA膠囊，45min平均溶出度為 （77.9±1.52）%，高于50%的國家標準，表明采用固體分散技術制備DEPA膠囊，結果令人滿意。

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.WS-231（X-197）-97.

[2]謝萍，謝永美.埃索美拉唑鋅固體分散物制備及其體外溶出特性[J].四川大學學報，2008,39（4）.

（投稿日期：2012-07-20）

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A

1672-5654（2012）08（b）-0020-02