高血壓血管內(nèi)皮損傷和胰島素抵抗機(jī)制與運(yùn)動干預(yù)的研究進(jìn)展

郭素麗 屈愛靜 王 偉

(陜西師范大學(xué) 體育學(xué)院運(yùn)動人體科學(xué)教研室，陜西 西安 710062)

高血壓血管內(nèi)皮損傷和胰島素抵抗機(jī)制與運(yùn)動干預(yù)的研究進(jìn)展

郭素麗 屈愛靜 王 偉

(陜西師范大學(xué) 體育學(xué)院運(yùn)動人體科學(xué)教研室，陜西 西安 710062)

通過探討高血壓內(nèi)皮損傷與胰島素抵抗的關(guān)系，追究運(yùn)動干預(yù)的應(yīng)用前景。研究方法：采用文獻(xiàn)回顧與前瞻性分析及邏輯推理相結(jié)合的方法，跟蹤高血壓內(nèi)皮損傷與胰島素抵抗的研究進(jìn)展及其在運(yùn)動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的作用。結(jié)論：原發(fā)性高血壓可以通過炎癥因子損傷內(nèi)皮細(xì)胞繼而產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島素抵抗也可以通過內(nèi)皮細(xì)胞損傷引發(fā)高血壓，而有氧運(yùn)動干預(yù)后，緩解了高血壓內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而減輕胰島素抵抗，緩解高血壓的癥狀。

胰島素抵抗;高血壓;內(nèi)皮細(xì)胞;有氧運(yùn)動

研究表明，胰島素通過促NO可以作用于平滑肌細(xì)胞K+通道，使血管發(fā)揮舒張作用。胰島素抵抗是高血壓的誘因之一，也是原發(fā)性高血壓的并發(fā)癥之一。本文對高血壓內(nèi)皮損傷與胰島素抵抗關(guān)系及其運(yùn)動干預(yù)后的影響進(jìn)行梳理,希望能為運(yùn)動改善高血壓胰島素抵抗提供理論依據(jù)。

1 胰島素抵抗與高血壓血管內(nèi)皮功能損傷的關(guān)系

1.1胰島素抵抗誘導(dǎo)繼發(fā)性高血壓的機(jī)制

胰島素對血管系統(tǒng)的作用，主要表現(xiàn)在能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增值，并且促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO。胰島素抵抗時，這種良好適應(yīng)下調(diào)。血管內(nèi)皮功能下降表現(xiàn)為縮血管因子的作用超過舒血管因子的作用，具體表現(xiàn)為NO含量下降。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可能通過以下幾條途徑致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷：胰島素抵抗時，血液內(nèi)游離脂肪酸(FFA)含量升高，高濃度的FFA能夠抑制eNOS的活性，使得NO合成減少：并且研究還發(fā)現(xiàn)，eNOS的輔助因子四氫生物喋呤(BH4)能夠激活eNOS,增加內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，生成NO,而胰島素抵抗時，BH4活性下降，相應(yīng)的NO生成減少。胰島素抵抗時，血管內(nèi)氧自由基增多，氧自由基能夠滅活血液內(nèi)的NO，使得血管依賴性舒張下降。胰島素信號通路異常也是影響內(nèi)皮損傷的原因，胰島素抵抗時，PI3-K途徑產(chǎn)生選擇性抵抗。胰島素抵抗時，激活NADP(H)氧化酶，進(jìn)而產(chǎn)生超氧陰離子。超氧離子對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，使內(nèi)皮受損。胰島素抵抗的并發(fā)癥、代謝綜合征、高血糖癥、高胰島素癥等也能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

高血壓的主要表現(xiàn)就是外周血管收縮與舒張失衡，血管壓力增加的直接原因與內(nèi)皮細(xì)胞分泌物失衡密切相關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞是分離平滑肌和血液的主要屏障，也是分泌血管活性物質(zhì)的主要部位。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素(ET)與NO在調(diào)節(jié)血管舒縮中起主導(dǎo)作用的一對影響因子。致高血壓的病理直接表現(xiàn)也可能是ET/NO在血液中含量失衡。在田杰等實驗數(shù)據(jù)中表明，原發(fā)性高血壓人群中血液ET/NO的比值明顯高于正常人，表明ET/NO比值失衡是高血壓發(fā)病的重要因素，在實驗中還發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓并且有胰島素抵抗患者中血液ET/NO比值較原發(fā)性高血壓無胰島素抵抗患者的低，說明胰島素抵抗可能刺激血液ET水平上升，NO含量不變，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，相應(yīng)的NO濃度不能抑制ET的增加，進(jìn)而引發(fā)高血壓病癥。在柴偉東實驗中，發(fā)現(xiàn)胰島素能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生成cGMP，cGMP可以反映血液中NO的含量，胰島素能增加內(nèi)皮細(xì)胞合成ET-1，并上調(diào)ET-1mRNA水平，相同濃度胰島素刺激下，ET-1增加的倍數(shù)高于cGMP增加的倍數(shù)，也就是相同濃度胰島素刺激下，ET-1增加高于NO的增加。Toutouzas等也發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗可以升高血漿非對稱性二甲精氨酸(ADMA)的水平，而ADMA是內(nèi)源性eNOS的抑制劑，可以抑制eNOS的活性，減少NO的生成。也就是說，諸如肥胖、糖尿病等患者體內(nèi)，只要存在胰島素抵抗的病癥，就有可能通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而影響血液內(nèi)ET/NO的比值，引發(fā)高血壓。

1.2自發(fā)性高血壓存在胰島素抵抗

研究證實，高血壓患者體內(nèi)存在非特異性炎癥反應(yīng)，高血壓有胰島素抵抗的分子機(jī)制是：胰島素受體的信號通路與炎癥分子的信號通路存在交叉作用，非特異性炎癥所產(chǎn)生的炎癥因子干擾胰島素IRS5/PI3-K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。原發(fā)性高血壓發(fā)生胰島素抵抗的可能機(jī)制：原發(fā)性高血壓患者本身血管結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生病變，在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的胰島素受體或者受體底物向靶組織轉(zhuǎn)運(yùn)胰島素的能力受阻，相同濃度的胰島素與受體結(jié)合不在合成相應(yīng)濃度的NO。原發(fā)性高血壓時，腎小球?qū)σ葝u素產(chǎn)物的清除能力下降，體內(nèi)產(chǎn)物堆積反過來抑制胰島素受體表達(dá)，產(chǎn)生胰島素抵抗。原發(fā)性高血壓時交感神經(jīng)興奮性增加，局部兒茶酚胺濃度升高，胰島素的敏感性下降。原發(fā)性高血壓時脂肪組織對胰島素的敏感性下降。

Higashi等報道過，原發(fā)性高血壓病人內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)隨胰島素敏感性減低而降低。在Arndt等研究中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)計數(shù)是一個很重要的反映活體血管內(nèi)皮損傷的指標(biāo)。并且還發(fā)現(xiàn)，此計數(shù)顯著高于正常人，說明高血壓與血管內(nèi)皮功能有密切關(guān)系，且長期高血壓可造成血管內(nèi)皮不同程度的損傷。NO一直以來都作為血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物質(zhì)，NO經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞釋放進(jìn)入血小板后，其可融化鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，引起環(huán)磷酸鳥苷(cyclinguanosine 3, 5monophosphate, cGMP)的濃度升高，cGMP依賴性蛋白激酶I( cGMP dependent protein kinase I, PKG I)能夠誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增值，NO能夠促進(jìn)PKGI的表達(dá)，進(jìn)而抑制平滑肌細(xì)胞增值。所以，高血壓很可能是通過內(nèi)皮損傷，胰島素受體減少，胰島素與受體結(jié)合減少,而產(chǎn)生血管胰島素抵抗。

2 運(yùn)動對高血壓內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用

2.1運(yùn)動干預(yù)胰島素抵抗的研究

胰島素抵抗近些年來也被世界公認(rèn)為是影響人體健康的代謝性疾病，胰島素抵抗也是高血壓發(fā)病的中樞機(jī)制。然而運(yùn)動對胰島素抵抗的影響是多樣的。主要因為運(yùn)動的強(qiáng)度，方式等不同。Seals DR等發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度訓(xùn)練降低了胰島素敏感性，而大強(qiáng)度訓(xùn)練又使體內(nèi)胰島素分泌減弱。Yamanouchi K等又將胰島素抵抗癥狀的病人隨機(jī)分為單純飲食組和飲食控制加鍛煉組。鍛煉方法采用每月步行一萬步，屬于中等強(qiáng)度訓(xùn)練，持續(xù)6到8周訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)飲食加訓(xùn)練組胰島素增加較飲食控制組明顯，并且體重下降和血糖代謝率增加，充分說明中強(qiáng)調(diào)訓(xùn)練可以增加胰島素敏感性，但是運(yùn)動是如何改善胰島素抵抗的機(jī)制目前尚不明確。Joseph A等將有胰島素抵抗的肥胖者隨機(jī)分為不運(yùn)動對照組和運(yùn)動實驗組，運(yùn)動實驗組又分為 ：運(yùn)動量低且強(qiáng)度中等組、運(yùn)動量低/強(qiáng)度大組和運(yùn)動量大且強(qiáng)度大組。每周運(yùn)動 115min為運(yùn)動量低且強(qiáng)度大組，每周運(yùn)動170min為運(yùn)動量大且強(qiáng)度大組。研究得出在三組運(yùn)動實驗組中，患者均有不同程度的胰島素敏感性增加。而中強(qiáng)度低運(yùn)動量的增加較明顯。而這些研究只是針對全身胰島素抵抗，具體針對血管內(nèi)皮胰島素抵抗的研究很少。而在血管內(nèi)皮胰島素的研究也集中于胰島素能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO進(jìn)而保護(hù)血管功能，維持血管收縮舒張平衡。王未起報道過當(dāng)有血管內(nèi)膜損傷時 ,運(yùn)動可使血管局部收縮 ,反而使外周阻力增加，產(chǎn)生高血壓。胰島素可能通過血管內(nèi)皮損傷來產(chǎn)生繼發(fā)性高血壓，而運(yùn)動能夠改善內(nèi)皮損傷進(jìn)而增加胰島素敏感性，增加內(nèi)皮分泌NO保護(hù)血管。

2.2運(yùn)動干預(yù)原發(fā)性高血壓的研究

隨著高血壓的發(fā)病率和死亡率的不斷上升，研究者更深入的研究探索高血壓的發(fā)病機(jī)制，并且發(fā)現(xiàn)，高血壓與內(nèi)皮損傷密切相關(guān)，主要是內(nèi)皮損傷導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性物質(zhì)不平衡，特別是NO的減少，使得血管收縮舒張失衡，出現(xiàn)高血壓。Fornitz等證明適量運(yùn)動可以減少高血壓等心血管疾病的發(fā)生率。這可能是應(yīng)為適量運(yùn)動可以使內(nèi)皮細(xì)胞良好改善，進(jìn)而分泌NO保護(hù)血管。在Joseph A的運(yùn)動實驗中也可以證實這一點，大強(qiáng)度的訓(xùn)練會損傷血管內(nèi)皮，而只有持續(xù)的中強(qiáng)度訓(xùn)練才能對內(nèi)皮起到正性改變。在得到高血壓等患者進(jìn)行什么樣的訓(xùn)練對病情有益處后，接下來的研究就集中于，有氧運(yùn)動對高血壓患者具體改善哪些因素？最初的研究發(fā)現(xiàn)，有規(guī)律地進(jìn)行中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動, 可使輕度原發(fā)性高血壓患者的收縮壓下降 6-10mmHg, 舒張壓下降4-8mmHg。而研究進(jìn)一步證實長期的中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動不僅可以增強(qiáng)健康人的內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，而且也能改善高血壓患者的內(nèi)皮依賴性血管舒張作用。但是有關(guān)運(yùn)動在降壓和降脂方面的作用機(jī)制尚未有明確的報道,所以很多學(xué)者推測是通過提高NO生物活性從而改善了內(nèi)皮功能。在梁志強(qiáng)實驗中，發(fā)現(xiàn)長期游泳運(yùn)動后，大鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，細(xì)胞胞核較以前增大，染色體相比以前增多，細(xì)胞質(zhì)中線粒體數(shù)量增加，并且有大量微飲小泡存在，說明運(yùn)動使內(nèi)皮細(xì)胞功能旺盛，代謝活躍。運(yùn)動引起內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)變化進(jìn)而引起內(nèi)皮分泌功能的改變。在秦偉，李令華等人對高血壓患者進(jìn)行一年的有氧運(yùn)動訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，血液中的NO含量明顯增加,ET含量則減少，NO和ET是一對血管活性物質(zhì)拮抗劑，NO可以增加內(nèi)皮依賴性舒張作用，ET通過作用于平滑肌減少血管收縮，并且這些研究和國外的一些報道相符。在李曄文章中對原發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行中強(qiáng)度跑臺訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，有訓(xùn)練大鼠血液NO含量明顯增加。所以運(yùn)動可能是通過改善內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO的含量來控制血壓的。

3 結(jié)論

1)胰島素可以促進(jìn)人體內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的高表達(dá)，即高濃度胰島素刺激內(nèi)皮型一氧化氮合酶迅速增加，大量eNOS表達(dá)又可以誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的一氧化氮(nitric oxide，NO)。NO是內(nèi)皮依賴性舒張因子，是至高血壓的關(guān)鍵因子之一。胰島素抵抗是體內(nèi)同樣劑量的胰島素不在能夠發(fā)揮正常的功效，也就是胰島素在體內(nèi)產(chǎn)生敏感性抵抗。胰島素抵抗時，在內(nèi)皮間質(zhì)組織中胰島素的轉(zhuǎn)運(yùn)速度明顯減慢，且內(nèi)皮eNOS的表達(dá)和活性都相應(yīng)的減弱，NO生成減少，內(nèi)皮依賴性舒張減弱，并且NO的減少不再能有效抑制ET的表達(dá)，進(jìn)而血管收縮增強(qiáng)，外周阻力增加，導(dǎo)致高血壓，研究已經(jīng)證實原發(fā)性高血壓伴有內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞是分泌ET和NO的主要部位，內(nèi)皮細(xì)胞受損，使得血液內(nèi)ET和NO含量不平衡，這樣又加重了高血壓的癥狀。通過文獻(xiàn)整理得出，機(jī)體胰島素抵抗通過，損傷內(nèi)皮細(xì)胞致使外周血管收縮，血壓升高。原發(fā)性高血壓通過自身炎癥因子損傷內(nèi)皮細(xì)胞，而使胰島素受體減少，產(chǎn)生胰島素抵抗。

2)原發(fā)性高血壓和胰島素抵抗為互成的關(guān)系。通過對比發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓和胰島素抵抗都是通過內(nèi)皮細(xì)胞損傷來相互轉(zhuǎn)換的，所以在研究高血壓及其胰島素抵抗時，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是一個很重要的影響因素。經(jīng)實驗證實，原發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行有氧運(yùn)動干預(yù)后，內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度明顯減少，進(jìn)而胰島素抵抗癥狀下降，胰島素依賴性的內(nèi)皮舒張功能增加，高血壓癥狀減輕。因為運(yùn)動形式的多樣性，胰島素抵抗的多部位發(fā)生，原發(fā)性高血壓并發(fā)癥的不確定性，所以研究不同運(yùn)動對高血壓血管的影響機(jī)制，能夠更好的使運(yùn)動做為減輕高血壓癥狀的理療手段。運(yùn)動干預(yù)高血壓并發(fā)胰島素抵抗血管內(nèi)皮狀況目前研究也不詳細(xì)，胰島素的主要作用通路PI3K在運(yùn)動干預(yù)后又會發(fā)生如何變化，所以深入了解有氧運(yùn)動對高血壓內(nèi)皮胰島素抵抗的改善作用，有待進(jìn)一步研究。

[1] 杜玉秀,李允亮,楊文東. 原發(fā)性高血壓患者胰島素抵抗和血管內(nèi)皮功能的臨床觀察[J]. 吉林醫(yī)學(xué)，2008,29(28):1843-1845.

[2] 孫春齡.血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能[J].生物學(xué)通報，1991(9):12-13.

[3] 何華美,汪海,肖文彬.血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)與高血壓[J].國外醫(yī)學(xué)，1999,26(2):79-84.

[4] 林金秀,陳達(dá)光,鄭舒亮.原發(fā)性高血壓和腎血管性高血壓患者的胰島素敏感性[J].高血壓雜志，1997,5(3):196.

[5] 田杰,杜小兵,范忠才.高血壓病胰島素抵抗患者血內(nèi)皮素和一氧化氮變化[J].重慶醫(yī)學(xué)，2004,33(1):34-35.

ResearchProgressofHypertensionVascularEndothelialInjuryandTheMechanismofInsulinResistanceandExerciseIntervention

Guo Suli,Qu Aijing,Wang Wei

(Teaching Research Office of Science of Sports and Human Body,P.E. Institute,Shanxi Normal University,Changchun,130022,Jilin,China)

To investigate hypertension endothelial injury by the relationship between the insulin resistance and exercise intervention, for application. Research methods: This paper adopts literature review and prospective analysis and logical reasoning, tracking hypertension endothelial injury and insulin resistance and its research progress in the field of sports medicine in rats. Conclusion: primary hypertension by inflammatory injury of endothelial cells and insulin resistance, insulin resistance and endothelial cell injury caused by hypertension, whereas aerobic exercise intervention after remission of hypertension, endothelial cell damage, thereby reducing insulin resistance, ease the symptoms of hypertension.

insulin resistance;hypertension;endothelial cell;aerobic exercise

G804.5

A

1672-1365(2012)03-0117-03

2012-01-20；

2012-03-01

郭素麗(1987-)，女,山西長治人,碩士研究生,研究方向：運(yùn)動人體科學(xué)。