關于恢復使用（靜脈滴注）魚腥草注射液的建議

梅全喜，曾聰彥，何國增

（1.廣州中醫(yī)藥大學附屬中山醫(yī)院，廣東 中山528401；2.廣東省博羅先鋒藥業(yè)集團有限公司，廣東 惠州516100）

2006年6月，魚腥草注射液因存在嚴重不良反應事件而被緊急叫停。事發(fā)3個月后（即2006年9月）國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布了《關于肌注用魚腥草注射液等注射劑恢復使用申報資料和程序的通知（急件）》，對企業(yè)申請恢復使用肌注用魚腥草注射液等注射劑須提交的資料和申報程序作出規(guī)定。同月，SFDA發(fā)出的《關于魚腥草注射液等7個注射劑有關處理決定的通知》，通知指出，生產(chǎn)企業(yè)在完成相關工作后可以申請恢復本企業(yè)肌注用魚腥草注射劑品種的生產(chǎn)和使用。當月，還公布了《關于魚腥草注射液說明書修訂樣稿征求意見的通知》。此后，SFDA對修訂后的魚腥草注射液、復方蒲公英注射液、魚金注射液說明書的樣稿進行了陸續(xù)公布。2007年10月，在歷經(jīng)一年多對魚腥草注射液的安全評價及對有關企業(yè)申報資料、生產(chǎn)場地等嚴格審查后，肌注用魚腥草注射液正式宣告解禁。廣東省博羅先鋒藥業(yè)集團有限公司和江西保利制藥有限公司兩家企業(yè)進入首輪“解禁”名單，率先恢復了魚腥草注射液（2mL）肌內(nèi)注射的生產(chǎn)和使用。此后，SFDA陸續(xù)公布了福建三愛藥業(yè)有限公司、云南植物藥業(yè)有限公司、正大青春寶藥業(yè)有限公司等近20家企業(yè)恢復魚腥草注射液、魚金注射液、復方蒲公英注射液（2mL）肌內(nèi)注射的生產(chǎn)和使用。近年來，雖然國家逐步放開了市場占有率較小的肌注用魚腥草注射液的生產(chǎn)和使用，但對市場占有率較大的靜滴用魚腥草注射液一直未有解禁，為滿足市場對該品種的需求，許多生產(chǎn)企業(yè)、使用單位及患者都熱切期盼能盡早解禁靜滴用魚腥草注射液。為此，筆者從以下幾方面探討恢復使用靜滴用魚腥草注射液的可行性，為盡快全面放開魚腥草注射液的生產(chǎn)和使用提供參考。

1 魚腥草注射液不良反應發(fā)生率不高

2006年，魚腥草注射液遭禁用的主要原因之一是認為其不良反應多，然而事實是怎樣的呢？筆者統(tǒng)計分析了雙黃連注射劑、清開靈注射液、魚腥草注射液三種清熱類中藥注射劑近10多年的不良反應文獻報道情況，結果雙黃連注射劑共查閱到不良反應相關文獻324篇，共計673例；清開靈注射液有相關文獻208篇，共計284例；魚腥草注射液有相關文獻153篇，共計315例［1］。從我們的研究結果看，相對于清開靈、雙黃連等中藥注射劑而言，其不良反應并不比它們多。另一方面，魚腥草注射液相對于西藥阿奇霉素、青霉素等的不良反應發(fā)生率則更小。文獻報道，像阿奇霉素類西藥抗菌類藥物，雖然現(xiàn)在在臨床使用時已增加了皮試等干預性措施，其不良反應率也高達12%［2］，而其嚴重不良反應（過敏性休克）占其不良反應的比例也高達22.2%［3］。再如我們常用的青霉素G，其過敏反應發(fā)生率為1%～10%，嚴重不良反應發(fā)生率也達萬分之四［4］，青霉素過敏致死的情況在各地也屢有發(fā)生。關于魚腥草注射液等七個注射劑不良反應的發(fā)生率，從國家藥品不良反應監(jiān)測中心統(tǒng)計的數(shù)據(jù)可略知一二，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示魚腥草等七個注射液從1988年至2006年4月13日有不良反應5 000余例（不排除有未上報病例在內(nèi)），其中嚴重不良反應222例。按此計算魚腥草注射液不良反應大致發(fā)生率為五萬分之一，嚴重不良反應大致發(fā)生率不到千萬分之一，嚴重不良反應占整個不良反應的4.44%［5］，其不良反應的發(fā)生率遠遠低于上述有關抗菌素。同時，國內(nèi)現(xiàn)今有許多文獻均報道抗菌類藥物仍然是占居在各藥品不良反應的首位，也不乏有許多抗菌類藥物致嚴重的甚至死亡的不良反應發(fā)生報道［6］，但至今也未見叫停該類藥物。

2 魚腥草注射液安全性研究已有較大進展

自SFDA發(fā)出暫停使用魚腥草注射液的緊急通知幾日后，為方便準確掌握魚腥草注射液等七個注射劑不同生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)、銷售和不良反應監(jiān)測等基本情況，SFDA就作出了立即啟動魚腥草相關注射劑安全性再評價工作的明智之舉，并通知有關生產(chǎn)企業(yè)提交上述相關資料和資料真實性保證書，為魚腥草等七個中藥注射劑安全性的鑒定工作做好準備，有關生產(chǎn)企業(yè)也立即紛紛表示愿積極配合。近年來，國家有關部門針對《藥品不良反應信息通報》公告的不良反應信息和近年來發(fā)生的多起中藥注射劑安全性事件，開展了雙黃連注射劑、葛根素注射劑、魚腥草注射劑等中藥注射劑安全性再評價研究工作，并取得較好效果［7］。為深入中藥注射劑的安全性再評價研究，SFDA于2007年12月6日發(fā)布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》，對中藥注射劑的成分、原料、制備工藝、質(zhì)量標準、藥理毒理等各項指標進行了嚴格的要求，為中藥注射劑安全性再評價提供了依據(jù)。2009年1月，SFDA又發(fā)布了《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，并公布了《中藥注射劑安全性再評價工作方案》，同年7月又發(fā)布了《關于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，頒布了《中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點》、《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》、《中藥注射劑安全性再評價報送資料要求》，上述系列規(guī)范和要求的密集推出，進一步保障了中藥注射劑的安全性和質(zhì)量可控性。2010年4月，SFDA還發(fā)出了《關于做好2010年中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，通知明確指出將把魚腥草注射液、魚金注射液作為第二批綜合評價品種，組織開展綜合評價。截止2010年12月，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局“中藥注射劑安全性再評價7個技術指導原則”和相關規(guī)定，在中國中藥協(xié)會的組織下，雅安三九藥業(yè)有限公司、湖南正清制藥集團股份有限公司已對魚腥草注射液從原料、輔料、生產(chǎn)工藝、物質(zhì)基礎、質(zhì)量標準、臨床試驗方案等方面進行了系統(tǒng)的研究，并明確了安全用藥的保障措施，最后順利完成了魚腥草注射液安全性再評價的相關研究工作，為魚腥草注射液全面解禁提供了重要依據(jù)。

3 中藥注射液的臨床使用現(xiàn)已更合理、更規(guī)范

中藥注射劑不良反應發(fā)生的因素是多方面的，不僅包括有中藥注射劑本身存在缺陷的客觀問題，更重要更多的還是中藥注射劑在臨床使用等過程中的一些不規(guī)范的人為因素造成。如中藥注射劑臨床使用等過程中的藥證不符、配伍不合理、超劑量使用、選用溶媒不當、滴速過快等都容易導致不良反應的發(fā)生［8］。2006年發(fā)生的“魚腥草注射劑事件”中報道的222例嚴重不良反應病歷中，絕大部分病例有與其他藥物在同一容器中混合應用史，為臨床不規(guī)范使用導致的結果。為規(guī)范中藥注射劑在臨床中使用，國家有關政府部門積極出臺有關措施，有關專家學者也積極獻計獻策，各地還陸續(xù)主辦了中藥注射劑學術安全合理使用的研討會、培訓班。2006年11月，SFDA公布了修訂后的魚腥草注射液（肌內(nèi)注射）說明書樣稿，對其不良反應進行了詳細陳述，要求生產(chǎn)企業(yè)必須在該藥說明書上顯著注明“警告：本品可能導致嚴重過敏反應！”字樣，同時提出了嚴格限定使用人群。2008年12月，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合下發(fā)了《關于進一步加強中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》，要求各生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構規(guī)范中藥注射劑管理，嚴格按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》使用中藥注射劑，以確保臨床用藥安全。2009年8月4日，國家中醫(yī)藥管理局又發(fā)布了《中成藥臨床應用指導原則（意見征求稿）》，并以2010年6月11日由衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合正式下發(fā)了《關于印發(fā)中成藥臨床應用指導原則的通知》，通知指出，為提高中成藥臨床療效，規(guī)范中成藥使用，減少中藥不良反應發(fā)生，保證臨床用藥安全，各級醫(yī)療機構必須參照《中成藥臨床應用指導原則》規(guī)范使用中成藥，同時，中藥注射劑的臨床應用及使用管理，該指導原則也提出了具體要求。2010年9月，人民衛(wèi)生出版社出版了《中藥注射劑不良反應與應對》［1］一書；2011年3月，國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司指導，中華中醫(yī)藥學會臨床藥理專業(yè)委員會主持編寫《中藥注射劑臨床應用指南》，也由人民衛(wèi)生出版社出版。以上一系列技術準則、規(guī)范或措施的出臺，學術會議、培訓班的主辦及相關論文及專著的出版，為指導廣大醫(yī)藥工作者更安全合理地使用中藥注射劑，避免不合理用藥帶來的危害起到了非常積極的作用。目前正因以上技術準則、規(guī)范或措施的相繼出臺，臨床使用中藥注射已更趨合理、規(guī)范，不良反應發(fā)生率較之前已有明顯的降低。

4 不良反應產(chǎn)生的根源已基本消除

魚腥草注射液致不良反應的原因是多方面的，不僅有藥物本身缺陷的客觀原因，也有臨床使用不規(guī)范等人為的主觀因素。然而許多專家學者把其致不良反應問題責任歸咎于魚腥草注射液本身，認為生產(chǎn)魚腥草注射液的原料藥材質(zhì)量差、生產(chǎn)工藝落后、質(zhì)量標準偏低是其發(fā)生不良反應的主要原因，不可否認，以上因素也是導致其不良反應發(fā)生的重要原因之一，為進一步提高魚腥草注射液本身質(zhì)量，國家有關部門及藥品生產(chǎn)企業(yè)都一直在努力，并做了許多有益工作。如積極推進魚腥草GAP種植的步伐，建立了眾多GAP魚腥草種植基地。同時根據(jù)魚腥草注射液分別采用干草和鮮草投料生產(chǎn)，質(zhì)量上存在較大差異的現(xiàn)象，藥品監(jiān)督管理部門在近年恢復申請中也強調(diào)了“生產(chǎn)魚腥草注射液使用的原料藥材是鮮魚腥草”的要求。以上多種措施的實施已從源頭上控制了魚腥草注射液的質(zhì)量。在生產(chǎn)工藝方面，有關企業(yè)為確保有效成分活性不在規(guī)模生產(chǎn)過程中受損失，在探明魚腥草注射劑中的有效成分后，對其有效成分進行提取、精制、分離時應用新技術，以減少無效成分和雜質(zhì)殘留，提高中藥注射劑的安全性；此外，有研究認為引起魚腥草臨床不良反應的主要原因就是生產(chǎn)過程中添加的助溶劑吐溫－80，為此有生產(chǎn)企業(yè)對于增溶劑等輔料的使用也變得非常慎重，為減少由于該類物質(zhì)的加入而引發(fā)不良反應的風險，目前已改用其他助溶劑生產(chǎn)魚腥草注射液。在質(zhì)量控制方面，有關企業(yè)將溶血與凝血、血管刺激性、異常毒性等檢查納入質(zhì)量標準，以防止不同批次藥品因制備過程中的操作不慎而導致不良反應。同時將指紋圖譜控制技術引入質(zhì)量標準中，以控制各批成品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性，以保證臨床療效穩(wěn)定和使用安全。如湖南正清制藥集團股份有限公司投入巨資建立了國內(nèi)首家以魚腥草譜效學研究為課題的企業(yè)博士后科研工作站，從2001年便開始與中南大學、上海藥檢所等眾多國內(nèi)大學一起開展魚腥草注射劑指紋圖譜研究，經(jīng)過多年的艱苦努力，2005年已基本完成了魚腥草注射劑的指紋圖譜，并已經(jīng)上報給SFDA?？梢韵嘈诺氖?，采用這一方法控制生產(chǎn)的產(chǎn)品，是可以保證魚腥草注射液的藥品質(zhì)量，降低其不良反應發(fā)生率。據(jù)有關報道，湖南正清制藥采用這一方法對生產(chǎn)過程進行內(nèi)控，他們的產(chǎn)品從2003年10月至2006年6月2日止，嚴重不良反應發(fā)生比率僅為億分之七（不排除有未上報病例統(tǒng)計在內(nèi)）；2005年8月以來，則未出現(xiàn)一例不良反應病例報告［9］。為減少中藥注射劑不良反應的發(fā)生，中醫(yī)藥專家一直在努力開展中藥注射劑的基礎研究，“魚腥草注射液緊急停用事件”發(fā)生后，中醫(yī)藥專家更加重視開展中藥注射劑的原料、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準等方面的研究，目前已取得較大進展。目前注射劑生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)條件也得到極大的改善，魚腥草注射液的生產(chǎn)原料有很好的質(zhì)量控制，其制劑制備工藝及質(zhì)量標準都有了很大的提高，故其不良反應的根源已基本消除，符合靜滴魚腥草注射液的生產(chǎn)和使用的要求。

5 臨床醫(yī)療需要恢復使用

魚腥草注射液從上世紀70年代開始生產(chǎn)、使用，一直以來因其療效好、不產(chǎn)生耐藥性、價格低廉等優(yōu)點而深受廣大百姓歡迎，尤其在廣大基層醫(yī)院和醫(yī)療單位被廣泛應用。在2003年的 “非典”期間及后來的禽流感流行期間，魚腥草注射液被國家有關部門推薦為少數(shù)幾個對“非典”和禽流感有效療效的中成藥之一，功勛卓著，有中藥“抗生素”的美譽。據(jù)統(tǒng)計，我國每年有近8萬人因濫用西藥抗生素產(chǎn)生耐藥，無法治療而死亡，尤以城市人口為主。禁用魚腥草注射液，九億農(nóng)民和三億基層居民大小病將不得再使用無耐藥中藥抗生素，轉而不得不單純使用西藥，產(chǎn)生的耐藥性幾率大大提升。目前雖然對部分魚腥草注射液（肌注）已解禁，但對使用廣泛、量大的靜脈滴注魚腥草注射液仍在禁用中，難以滿足廣大患者對該藥的需求，建議國家在開放肌注魚腥草注射液之時盡快能恢復靜注魚腥草注射液的使用，以便滿足患者需求，以減少西藥抗生素使用。

6 經(jīng)濟效益要求恢復使用

近年來，國家和企業(yè)大力投資建設GAP基地，規(guī)范中藥材種植，已建成大量魚腥草GAP種植基地，2006年“魚腥草注射液停用事件”發(fā)生后，因魚腥草注射劑產(chǎn)品被全面停用而造成魚腥草原料大量積壓滯銷，造成魚腥草GAP種植基地巨大經(jīng)濟損失和大量魚腥草藥材資源的浪費，同時還造成數(shù)十萬種植魚腥草的山區(qū)農(nóng)民失去經(jīng)濟收入。其次，中藥注射劑在中成藥中已占有一定比例，已成為制藥企業(yè)研究開發(fā)的熱點，停用魚腥草注射液對中藥注射劑行業(yè)也造成巨大影響，特別是重創(chuàng)了魚腥草注射液生產(chǎn)企業(yè)。據(jù)國家中藥協(xié)會統(tǒng)計數(shù)據(jù)［10］顯示，2006年全國魚腥草注射液生產(chǎn)企業(yè)有100多家，約有4萬產(chǎn)業(yè)工人，年產(chǎn)6億支制劑，制劑年產(chǎn)值約85億元。此次事件發(fā)生后直接導致魚腥草注射液生產(chǎn)企業(yè)深受重創(chuàng)，以魚腥草注射劑產(chǎn)品為主的大部分生產(chǎn)企業(yè)面臨倒閉，至少4萬名員工面臨失業(yè)。目前全國相關生產(chǎn)廠家多處于停產(chǎn)停業(yè)或半停產(chǎn)半停業(yè)狀態(tài)，昂貴的GMP生產(chǎn)線閑置，簽署的所有協(xié)議違約，產(chǎn)品遭遇退貨，經(jīng)銷商、供應商紛紛上門追債。個別生產(chǎn)魚腥草注射液的大型企業(yè)的損失就更慘重，從停產(chǎn)以來每天的損失就有上千萬［2］。當前國家有關部門雖然對肌注用魚腥草注射液已解禁，但肌注魚腥草注射液市場占有率?。ㄖ挥?%），大部分（95%）仍為靜滴用魚腥草注射液，因此僅僅恢復肌注魚腥草注射液是遠遠不夠的，對整個魚腥草產(chǎn)業(yè)的經(jīng)濟恢復影響也不大。為真正恢復魚腥草的整個產(chǎn)業(yè)鏈價值，在目前魚腥草注射液（靜滴）生產(chǎn)和使用條件已成熟的情況下，建議恢復魚腥草注射液（靜滴）的使用，以其減少魚腥草產(chǎn)業(yè)鏈的損失。

7 結語

魚腥草入藥已有上千年歷史，魚腥草注射劑應用也有近40年歷史，站在其幾十年的發(fā)展歷史上看2006年的“魚腥草注射液緊急停用事件”，它只是其發(fā)展過程中的一個坎，目前該是跨越這個坎的時候了。我們通過以上對魚腥草注射液不良反應發(fā)生率、安全性研究進展情況、臨床使用規(guī)范情況、不良反應產(chǎn)生的根源消除情況及臨床醫(yī)療需求、經(jīng)濟效益要求等方面的深入探討可知，自2006年的“魚腥草注射液緊急停用事件”到現(xiàn)在的近5年來，國家政府部門、有關企業(yè)及專家學者對魚腥草注射液安全性問題已作了大量深入的研究，也取得了顯著成績，已基本消除了魚腥草注射液發(fā)生不良反應的各種不利因素，目前正是全面恢復魚腥草注射液生產(chǎn)使用的時候了，是恢復其應有光芒，福澤患者的時候了。

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［3］郭勝才，鄒曉花，馮友根.阿奇霉素不良反應中文文獻分析［J］.藥物流行病學雜志，2005，14（1）：25.

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［5］梅全喜，曾聰彥.由“魚腥草注射液緊急停用事件”引發(fā)的思考［J］.中國藥房，2006，17（15）：1124.

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［7］曾聰彥，梅全喜.對中藥注射劑安全性問題的探討（下）［J］.中國執(zhí)業(yè)藥師，2009，6（11）：18.

［8］梅全喜，曾聰彥.臨床使用不當導致中藥注射劑不良反應的分析［J］.今日藥學，2009，19（7）：35.

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