神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前診斷及宮內(nèi)治療研究進展

王林琳 杜娟

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院，廣西 南寧 530003）

神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTDs）是一種常見而嚴重的出生缺陷，往往由于孕3～4周的胎兒神經(jīng)管閉合異常所導致［1］。神經(jīng)管缺陷的3種主要類型為無腦兒、脊柱裂及腦膨出，其中無腦兒及脊柱裂最為常見。目前盡管擁有神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前診斷方法，但美國每年仍有約3000名無腦兒及脊柱裂患兒出生；在中國則每年有8萬～10萬名患兒出生；世界范圍內(nèi)每年約20萬名患兒出生［2-4］。本文將對神經(jīng)管缺陷的血清學篩查、產(chǎn)前診斷及宮內(nèi)治療的研究進展作一綜述。

1 神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷

甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）用于神經(jīng)管缺陷的血清學篩查開始于20世紀70年代。1977年Wald等［5］報道孕16～18周母血清 AFP≥2.5 MoM在無腦兒、開放性脊柱裂及正常胎兒之間的發(fā)生率分別為88%、79%及3%。在孕15～20周或22周，母血清AFP篩查NTD的敏感性為75.1%，特異性為97.7%［6］，篩查陽性率約為5%或更低，陽性預測價值為2%［7-9］。美國婦產(chǎn)科學會［4］推薦血清學AFP作為一種有效的篩查NTD的方法，應用于每一位中孕期的孕婦。但如孕婦由于染色體異常或其他基因病需要行羊水穿刺，可直接行羊水AFP檢查。Reichler等［10］研究了529例血清AFP升高的孕婦，發(fā)現(xiàn)NTD的發(fā)生率在不同的AFP值之間也有所不同。血清AFP在2.5～2.9MoM之間時，NTD發(fā)生率1.45%；AFP在3.0～3.9MoM之間時，NTD發(fā)生率3.25%；AFP在4.0～4.9MoM之間時，NTD發(fā)生率4.92%；AFP在5.0～5.9MoM之間時，NTD發(fā)生率10.90%；AFP≥7.0MoM時，NTD發(fā)生率13.46%。因此，當孕婦血清AFP值大于2.0～2.5MoM時，應進行遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。NTD的篩查程序［11］為：①血清學AFP＜2.0MoM，不需要進一步檢查。②血清AFP＞2.0MoM，超聲確定孕周。③若超聲孕周與篩查孕周相差＜10天，篩查結(jié)果仍為陽性；若超聲孕周與篩查孕周相差≥10天，需糾正血清AFP的MoM值，如糾正后仍＞2.0MoM，篩查結(jié)果為陽性。篩查陽性者需進行遺傳咨詢及進行Ⅱ級及以上的超聲檢查，同時告知孕婦羊水穿刺行羊水AFP檢查的局限性及風險，由孕婦決定是否行羊水穿刺可。

羊水AFP升高同時乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）陽性者，需考慮 NTD診斷成立。Loft等［12］研究了9964例單胎孕婦，其中有6例無腦兒及18例開放性脊柱裂。用羊水AFP及乙酰膽堿酯酶的方法，對無腦兒及開放性脊柱裂的檢出率達100%，羊水AFP的假陽性率0.08%，羊水乙酰膽堿酯酶的假陽性率0.22%。

有經(jīng)驗的超聲醫(yī)生通過超聲診斷NTD是敏感且特異的［13-17］。由于超聲設備的改進，及羊膜腔穿刺術帶來的0.5%的流產(chǎn)率，對于血清AFP升高的孕婦已不需常規(guī)進行羊水檢查。Hogge等［13］對225例血清AFP升高及NTD家族史的孕婦進行研究，對比了超聲檢查及羊水檢查對NTD的診斷效果，認為單獨超聲檢查即可發(fā)現(xiàn)所有的NTD。Nadel等［18］報道超聲檢查能全部診斷出脊柱裂、腦膜腦膨出、腹裂或臍膨出這幾種導致血清AFP升高的畸形，因此，建議對于血清AFP升高的孕婦，首先應行Ⅱ級或以上超聲檢查，如超聲未發(fā)現(xiàn)畸形，則胎兒相關畸形的可能性小，由孕婦充分了解羊水穿刺術的信息后自行決定是否行羊水檢查。Norem等［15］分析了189例NTD病例，其中102例NTD病例曾接受血清AFP檢查，其中25例（25%）血清AFP無異常，包括15例脊柱裂、6例腦膨出、4例無腦兒。在186例產(chǎn)前診斷出NTD的病例中，115例（62%）是在例行超聲檢查中發(fā)現(xiàn)的，超聲醫(yī)生并不知血清AFP結(jié)果；69例（37%）是由于血清AFP升高，在做系統(tǒng)彩超時發(fā)現(xiàn)的；2例（1%）是自然流產(chǎn)后對胎兒的檢查中發(fā)現(xiàn)的。因此，作者得出結(jié)論，超聲檢查對于發(fā)現(xiàn)NTD更有幫助，對于檢出脊柱裂的敏感性為93%，檢出無腦兒的敏感性為100%，檢出腦膨出的敏感性為94%，對于檢出NTD的總體敏感性為96%。因此作者推薦超聲檢查也應作為NTD篩查的一部分。在一項對6501名接受羊膜腔穿刺的孕婦的研究中，Kooper等［17］發(fā)現(xiàn)在血清AFP未升高的人群中，27名孕婦（0.4%）羊水AFP升高，而其中2名孕婦產(chǎn)前診斷為NTD。而在血清AFP升高的人群中，2名孕婦（0.8%）羊水AFP升高，均被診斷為NTD。在已確診NTD的55名孕婦中，44名（80%）孕婦羊水AFP升高。作者的結(jié)論是，盡管在肥胖及胎兒脊柱遠離孕婦腹壁的孕婦中超聲檢查具有一定局限性，高質(zhì)量的詳細的超聲檢查發(fā)現(xiàn)NTD的準確率仍高于羊水AFP檢查。

2 脊髓脊膜膨出的宮內(nèi)治療

脊髓脊膜膨出是目前惟一能夠進行宮內(nèi)治療的神經(jīng)管缺陷。對脊髓脊膜膨出的宮內(nèi)治療尚處于研究階段，其遠期治療效果尚未能完全證實［9，19，20］。

2.1 二次打擊學說 Heffez等［21］首次提出脊髓脊膜膨出發(fā)病的“雙重打擊假說”。首次打擊為脊髓脊膜發(fā)育異常；二次打擊為暴露的脊髓受到外界環(huán)境的影響，包括羊水的影響、接觸子宮壁甚至產(chǎn)道擠壓。因此，Heffez推測，在宮內(nèi)進行手術可盡量少的避免脊髓受到二次打擊，可能會減輕出生后的麻痹癥狀。在對8例患脊髓脊膜膨出的死胎的病理研究中，Hutchins等［22］發(fā)現(xiàn)背側(cè)脊髓的損傷和破壞是在分娩過程中發(fā)生的。一項對10例孕19～23周的患脊髓脊膜膨出的人類胎兒的病理研究［23］也表明，由于不同的暴露位置，神經(jīng)組織受到不同程度的物理損傷。而在脊膜中的神經(jīng)組織也因為分娩而造成新的損傷如出血、擦傷等。Drewek等［24］發(fā)現(xiàn)在約孕34周時，羊水對于神經(jīng)組織具有毒性作用。

宮內(nèi)手術理論上能減少對暴露的脊髓的二次打擊，因此與出生后手術相比，宮內(nèi)手術能減少對脊髓的損傷，改善預后。

2.2 以往對于脊髓脊膜膨出宮內(nèi)治療的經(jīng)驗

2.2.1 緩解后腦疝及是否需要行腦室-腹腔分流術

在一項對29例脊髓脊膜膨出的病例進行宮內(nèi)治療的研究中，Bruner等［25］發(fā)現(xiàn)，與23例對照病例相比，宮內(nèi)治療可降低后腦疝的發(fā)生率（38%和95%；P＜0.01）以及需要分流術的腦積水的發(fā)生率（59%和91%；P=0.01）。Tulipan等［26］發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)治療可緩解持續(xù)性的后腦疝。另一項對104例脊髓脊膜膨出及189例對照的研究［27］中表明，宮內(nèi)治療降低了依賴分流術的腦積水的發(fā)生率（54.8%和85.7%），但是，對于病變在L3以上部位的脊髓脊膜膨出者則不能達到這樣的效果。而且，大于25周行宮內(nèi)手術的病例與小于等于25周行宮內(nèi)手術的病例相比，需要分流的腦積水的發(fā)生率升高（75%和44.1%）。

2.2.2 下肢功能及膀胱功能 Tubbs等［28］發(fā)現(xiàn)與對照組相比，37例胸椎及腰椎病變病例宮內(nèi)手術后的病例遠端下肢功能沒有明顯改善。Johnson等［29］發(fā)現(xiàn)57%的病例通過宮內(nèi)手術下肢功能有所改善，但該研究的納入標準為手術前評估胎兒下肢活動正常者，且孕周≤26周。Holzbeierlein等［30］隨訪了16例宮內(nèi)手術病例，與未行宮內(nèi)手術的病患相比，膀胱功能沒有改善。Clayton DB等［31］研究了28例胎兒宮內(nèi)手術病例，發(fā)現(xiàn)與出生后手術的病例相比，膀胱功能、泌尿系統(tǒng)手術率及尿動力學均無明顯改善。

2.2.3 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育預后 Johnson等［32］對30例宮內(nèi)手術病例隨訪至2歲，評估其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況，67%的患兒認知、語言及社會交往能力正常，20%患兒上述能力發(fā)育輕度遲緩，13%患兒重度遲緩。

2.2.4 圍產(chǎn)期死亡及早產(chǎn) 對50例宮內(nèi)手術病例的總結(jié)表明［29］，47例（94%）病例存活，平均分娩孕周為34+3周。

2.3 脊髓脊膜膨出宮內(nèi)治療的臨床試驗（Management of Myelomeningocele Study，MOMS）［33］MOMS證實了宮內(nèi)治療與出生后手術治療相比，預后有明顯改善［34］。該試驗對來自美國的3所醫(yī)療機構(gòu)的183例脊髓脊膜膨出病例進行了宮內(nèi)手術治療，是一項隨機、非盲、對照的臨床試驗。這3所醫(yī)療機構(gòu)分別為費城兒童醫(yī)院、Vanderbilt大學醫(yī)學中心及California大學，該項試驗由美國兒童健康及人類發(fā)展研究院發(fā)起并監(jiān)督。其主要觀察結(jié)局為出生后1年是否需行分流術，次要結(jié)局為神經(jīng)系統(tǒng)功能、認知能力及宮內(nèi)手術后的母體不良結(jié)局。研究過程中需記錄宮內(nèi)手術后腦疝緩解情況、后顱窩大小改變情況、出生后脊髓脊膜膨出患者行分流術的指征。納入標準為在T1-S1并合并后腦疝的脊髓脊膜膨出，孕婦年齡＞18歲，孕周在19～25+6周之間，胎兒染色體核型正常。孕婦被隨機分配為以下2組：①在孕19～5+6周之間進行宮內(nèi)治療，37周胎肺成熟后行剖宮產(chǎn)；②未行宮內(nèi)治療，在37周胎肺成熟后行剖宮產(chǎn)，出生后新生兒手術治療。主要方法：切開子宮，在不將胎兒取出子宮的情況下行修復手術，在脊髓脊膜膨出處使用水解明膠制成的補片修補缺損，術畢縫合子宮，并在嚴密監(jiān)測下盡量延長孕周至37周。所使用的水解明膠補片在動物試驗上已證實可很好地覆蓋缺損并可在愈合過程中刺激周圍組織生長覆蓋缺損部位［35］。

MOMS的結(jié)果提示，①與對照組相比，出生后1年行腦室-腹腔分流術的幾率明顯下降（宮內(nèi)手術組40%，出生后手術組82%，P＜0.001）。②出生后30個月評估神經(jīng)運動功能有所改善，比如42%的宮內(nèi)手術病例可獨立行走，而出生后手術病例只有21%。③后腦疝的比例明顯下降，未發(fā)生后腦疝的比例宮內(nèi)治療組為36%，出生后手術組為4%；嚴重后腦疝的發(fā)生率在宮內(nèi)治療組為6%，出生后手術組為22%，P＜0.001。

宮內(nèi)手術改善了患兒的部分預后，但也有其風險。比如以下風險發(fā)生率升高：胎膜早破（宮內(nèi)治療組46%，出生后治療組8%，P＜0.001）；羊水過少（21%和4%，P＜0.001）；早產(chǎn)（79%vs15%，P＜0.001），13%的宮內(nèi)治療病例分娩孕周＜30周，宮內(nèi)治療組平均分娩孕周34.1周，出生后治療組平均分娩孕周37.3周。宮內(nèi)治療組中大約1／4孕婦出現(xiàn)子宮壁變薄，10%孕婦出現(xiàn)子宮切口處分離，但沒有一例出現(xiàn)子宮破裂。

2.4 胎兒鏡宮內(nèi)治療脊髓脊膜膨出 歐洲的一些醫(yī)療機構(gòu)曾嘗試使用胎兒鏡進行脊髓脊膜膨出的宮內(nèi)修補術。而在進行了小范圍的嘗試后，發(fā)現(xiàn)這種方法的并發(fā)癥較多［36，37］。與開放性的宮內(nèi)手術相比，胎兒鏡治療的主要風險是死胎、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)以及持續(xù)性的后腦疝。胎兒鏡宮內(nèi)手術的平均分娩孕周為28周，開放性宮內(nèi)手術的平均分娩孕周為34～35周。胎兒鏡手術組56%的病例發(fā)生羊水過少，而術后胎兒存活率僅為81%。

3 NTD的再發(fā)風險

只有5%的NTD病例有家族史，95%的NTD病例均為沒有家族史的散發(fā)病例［38］。如前次妊娠為NTD，則再發(fā)風險較基礎風險增高10倍；如前兩次妊娠為NTD，再發(fā)風險增高20倍；如前三次妊娠為NTD，再發(fā)風險增高40倍［38］。除此之外，也應考慮染色體核型異常、高危因素、綜合征及其他病因引起的NTD再發(fā)。Main等［39］報道了美國不同的人群中NTD的發(fā)生率，基礎發(fā)生率：1.4／1000～1.6／1000活產(chǎn)兒；因高齡而行羊膜腔穿刺術的孕婦：1.5／1000～3.0／1000活產(chǎn)兒；糖尿病孕婦：20／1000活產(chǎn)兒；孕早期接受丙戊酸治療的孕婦：10／1000～20／1000活產(chǎn)兒；有一個同胞兄弟姐妹為NTD：15／1000～30／1000活產(chǎn)兒；有2個同胞兄弟姐妹為NTD：57／1000活產(chǎn)兒；父母雙方有一個為NTD：11／1000活產(chǎn)兒；有一個同父異母或同母異父的同胞兄弟姐妹為NTD：8／1000活產(chǎn)兒；嫡表／唐兄妹為NTD：10／1000活產(chǎn)兒；同胞患脊柱側(cè)彎伴多發(fā)脊柱畸形：15／1000～30／1000活產(chǎn)兒；同胞患隱形脊柱閉合不全：15／1000～30／1000活產(chǎn)兒；同胞患骶部畸胎瘤或錯構(gòu)瘤：≤15／1000～30／1000活產(chǎn)兒。

美國婦產(chǎn)科學會推薦［9］低風險孕婦每日葉酸攝入量為400μg。高風險或既往NTD患兒生育史的孕婦則需攝入葉酸4mg／天。Stevenson等［40］證實攝入葉酸將NTD的發(fā)生率從1.89／1000降至0.95／1000活產(chǎn)兒，且113例曾生育NTD的孕婦無一例再發(fā)。

綜上所述，神經(jīng)管缺陷是一種常見且嚴重的出生缺陷，需重視該病的產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷及預防。國外已有醫(yī)療機構(gòu)開展對于神經(jīng)管缺陷的宮內(nèi)治療，有一定的治療效果，但仍需進一步評估。目前為止，對于該病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及盡早終止妊娠仍是主要的干預方法。

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