王文靜 馮 琴 胡義揚(yáng)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所 (上海，201203)，肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)研究室，上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性肝病，最常見的相關(guān)因素是肥胖、血脂紊亂和糖尿病，這些因素與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等均屬于代謝綜合征的范疇，其“共同土壤”是胰島素抵抗及其繼發(fā)的糖、脂代謝紊亂。NAFLD近年來發(fā)病率呈低齡化、上升趨勢(shì)，目前尚缺乏理想的治療藥物。不飽和脂肪酸可通過多種機(jī)制參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)，在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮積極的作用，為NAFLD治療提供新的思路。

脂肪酸分為飽和脂肪酸 (SFA)及不飽和脂肪酸(UFA)，其中碳鏈上包含雙鍵的被稱為UFA，根據(jù)雙鍵的數(shù)量分為單不飽和脂肪酸 (monounsaturated fatty acid，MUFA)和多不飽和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acid，PUFA)，根據(jù)雙鍵的位置又分為ω-3多不飽和脂肪酸 (ω-3PUFA)、ω-6多不飽和脂肪酸 (ω-6PUFA)等［1］。ω-3PUFA主要包括α-亞麻酸 (α-linolenic acid，ALA，18:3，ω-3)，二十碳五烯酸 (eicosapentaenoic acid，EPA，20:5，ω-3)，二十二碳六烯酸 (docosahexaenoic acid，DHA，22:6，ω-3);ALA多來自于植物油，如亞麻籽油、核桃仁油、菜籽油、大豆油等，DHA和EPA主要來自于魚油、蝦類、藻類等海洋生物［2，3］。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，不飽和脂肪酸 (特別是ω-3PUFAs)能夠通過多種機(jī)制參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)，在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，有望成為治療脂肪肝的新的靶向藥物，現(xiàn)就不飽和脂肪酸在糖脂代謝方面的作用及機(jī)理做一簡要的敘述。

1 UFA對(duì)NAFLD的藥效學(xué)研究

1.1 臨床研究 肝細(xì)胞脂肪代謝功能障礙，肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量過度升高是NAFLD最本質(zhì)的病理改變。患有NAFLD的人類和動(dòng)物同時(shí)存在血漿和肝臟中SFA含量升高和UFA含量降低的現(xiàn)象［4］。Singer P［5］根據(jù)肝活檢的結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著人群肝細(xì)胞中甘油三酯的堆積EPA的含量明顯減少，研究顯示每天攝入1g ω-3PUFA可以使肝臟中EPA百分含量升高，它與肝臟中脂肪含量減少和炎癥改善有關(guān)。Nobili V［6］等在隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中給肝穿刺診斷為NAFLD的兒童飲食中分別添加DHA250mg/d和500mg/d(每組20例)，持續(xù)6個(gè)月，結(jié)果顯示，飲食中添加DHA組兒童與安慰劑組兒童比較肝細(xì)胞脂肪變性減輕、胰島素敏感指數(shù)升高、TG含量減少，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)、體重指數(shù) (BMI)沒有改變，DHA兩組間各指標(biāo)沒有差異。Naoki T等［7］觀察23名ALT水平增高超過6個(gè)月、腹部B超、肝組織活檢證實(shí)為NASH的患者，每天給予2700mg高純度EPA 12個(gè)月，結(jié)果顯示EPA治療后患者血清ALT、AST水平明顯降低，TC、FFA、血清促炎細(xì)胞因子水平較治療前有不同程度改善，血清TG、HDL、葡萄糖、胰島素、脂聯(lián)素、胰島素抵抗指數(shù)無明顯改善，肝組織活檢顯示治療后脂肪變指數(shù)、纖維化指數(shù)、小葉炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變均有不同程度改善。陳榕等［8］將單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者46例，隨機(jī)分為ω 3PUFA低劑量組、高劑量組和安慰機(jī)組，療程24周，觀察患者治療前、治療后12周、24周肝功能、血脂、B超評(píng)分的變化，低劑量和高劑量組患者治療12周、24周后，B超評(píng)分均有所改善，而安慰劑組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;高劑量組用藥24周后血清TG水平出現(xiàn)明顯下降，各組ALT和GGT較治療前無明顯變化。朱振等［9］觀察海狗油 ω-3多不飽和脂肪酸膠丸對(duì)18例NAFLD患者的治療效果，以健康人為對(duì)照，結(jié)果顯示，海狗油治療4周末、8周末時(shí)，患者血清脂蛋白-a(LP-a)與治療前比顯著下降，治療12周末時(shí)，患者血清Apo-A1顯著降低，肝/脾CT比值治療后比治療前有下降趨勢(shì)。

1.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 眾多研究利用不同動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)UFA具有降低實(shí)驗(yàn)性NAFLD動(dòng)物高脂血癥和改善肝臟脂肪變性的作用。Sachiko S等［10］觀察到在C57BL/6J雌性小鼠豬油飼料中添加EPA(20:5，ω-3)、棕櫚油酸 (C16:1，ω-7)或飼喂魚油飼料 (PUFA)造模10周后，可明顯降低模型組小鼠血漿TC水平，魚油組效果最明顯，而各組間血清TG、非酯化脂肪酸 (NEFA)水平無明顯差異;魚油組小鼠肝臟中TG、TC、NEFA水平均明顯低于模型組，而EPA、棕櫚油酸組小鼠肝臟中TG、TC、NEFA水平與模型組無明顯差異。Hamden K等［11］發(fā)現(xiàn)給NAFLD伴糖尿病大鼠食用ω-3/葫蘆巴種子油 (Om3/terp)后大鼠血漿和肝臟中TG、TC、LDL-C水平明顯降低，HLD-C水平有所升高;并可通過降低大鼠血漿和胰臟中的α-淀粉酶和麥芽糖酶活性從而使血糖降低;在碳水化合物耐受實(shí)驗(yàn) (OCTT)中急性服用Om3/terp的大鼠餐后1小時(shí)血糖峰值明顯降低，胰腺中β-細(xì)胞破壞減少。Yang Z.H等［12］觀察低胰島素敏感性NAFLD伴2型糖尿病KK-Ay小鼠在飼喂棕櫚油酸 (C16:1，ω-7)和棕櫚酸 (SFA)4周后，棕櫚油酸組小鼠肝臟及血清TG水平，進(jìn)食量、體重、肝重、血糖、血清胰島素水平明顯低于棕櫚酸組，胰腺重量明顯升高，腸系膜脂肪、總膽固醇和游離脂肪酸與對(duì)照組比較無差異;胰島素耐量實(shí)驗(yàn)中，棕櫚油酸組血糖降低更快，60分鐘時(shí)血糖低于對(duì)照組。

綜上所述，無論是采用肝穿刺肝組織病理直接評(píng)判還是通過肝/脾CT比值間接評(píng)判，臨床研究均證實(shí)了UFA可改善NAFLD患者肝脂肪變性，療效確切，并且均顯示出改善血脂的療效;但對(duì)于脂肪變性引起的肝酶升高似無明確的療效。大多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)UFA對(duì)實(shí)驗(yàn)性脂肪肝降低肝臟脂肪含量、改善血脂及胰島素抵抗的療效。

2 UFA防治NAFLD的機(jī)制研究

UFA通過哪些藥理機(jī)制有效防治NAFLD呢?近年來，多項(xiàng)研究證實(shí)其改善NAFLD作用機(jī)理可能與改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)SREBP-1c、PPARα的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平等有關(guān)。

2.1 UFA與胰島素抵抗 目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變和脂肪代謝失衡是形成脂肪肝的主要啟動(dòng)因素之一［13］，胰島素抵抗時(shí)葡萄糖代謝受損繼發(fā)于脂代謝紊亂，血游離脂肪酸水平升高，引起肝臟和周圍組織胰島素抵抗，胰島B細(xì)胞功能受損，最終發(fā)生糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)，飲食中UFA可通過調(diào)節(jié)與糖代謝相關(guān)的酶和激素水平如α-淀粉酶、麥芽糖酶、胰島素、瘦素等，從而起到降低血糖、提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，有益于維持細(xì)胞內(nèi)能量的平衡，促進(jìn)糖代謝;相反，飲食中過多的攝入SFA會(huì)抑制葡萄糖的攝取。轉(zhuǎn)運(yùn)從而使血糖升高，加重胰島素抵抗。

Hoeks J等［14］發(fā)現(xiàn)高脂飼料喂養(yǎng)的C57BL/6J小鼠線粒體磷脂中PUFA含量降低，其血糖、胰島素和瘦素水平明顯高于低脂飼料組，可見胰島素敏感性的降低與飲食中PUFA含量降低有關(guān);Keisuke S等［15］報(bào)道體外培養(yǎng)的L6骨骼肌細(xì)胞在胰島素缺失和存在的情況下，棕櫚酸和硬脂酸 (SFA)可以明顯降低葡萄糖的攝取，從而引起胰島素抵抗，但他們的去飽和形式不具有這樣的功能，而油酸、花生四烯酸、EPA、DHA可以改善棕櫚酸引起的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)、胰島素受體 (IR)的低表達(dá)，并能提高葡萄糖的攝取。說明棕櫚酸類的SFA可以引起L6細(xì)胞的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，而UFA可以改善細(xì)胞的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。Dennys E.C等［16］在時(shí)長8周的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著食物中UFA所占比重的增加大鼠和小鼠體重的增加減小;造模8周后，高脂飲食中添加不同濃度和不同種類的UFA(亞麻籽油ω-3、橄欖油ω-9)小鼠的胰島素抵抗實(shí)驗(yàn)和葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)均較模型組有明顯改善，靜脈注射UFA 7天后大鼠和小鼠的食欲明顯受到抑制，從而使體重減輕、附睪脂肪含量降低。其作用機(jī)制主要是:通過AMPK/ACC途徑使ACC磷酸化失活，F(xiàn)AS表達(dá)下降，CPT-1、SCD1表達(dá)升高，而使脂質(zhì)合成減少氧化分解增多，ω-3、ω-9通過JAK2、STAT3、Akt改善瘦素、胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo);同時(shí)，UFA通過下丘腦中的GRP120活化其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

2.2 UFA與SREBP-1c SREBP-1c是調(diào)節(jié)脂肪合成基因的重要轉(zhuǎn)錄因子，其靶基因眾多，主要參與調(diào)控多種脂肪合成相關(guān)酶基因的轉(zhuǎn)錄激活過程，正常非脂肪組織中脂肪含量的穩(wěn)定依賴于SREBP對(duì)脂肪合成的調(diào)節(jié)，SREBP高表達(dá)可導(dǎo)致脂肪合成相關(guān)酶基因的高表達(dá)，造成脂肪在非脂肪組織堆積［17］。UFA通過抑制 SREBP前體蛋白水解過程從而減少SREBP結(jié)合到SRE，抑制SREBP轉(zhuǎn)化為成熟型SREBP(n-SREBP)，使 SREBP 表達(dá)減少［18，19］。

Knebel B［20］，Yang Z.H 等［21］觀 察 低 胰 島 素 敏 感 性NAFLD伴2型糖尿病KK-Ay小鼠，在飼喂棕櫚油酸 (C16:1，ω-7)和棕櫚酸 (SFA)4周后，棕櫚油酸組 SREBP-1c、FAS、SCD-1mRNA水平明顯降低;腸系膜脂肪組織中影響胰島素敏感性的脂肪細(xì)胞因子TNF-α、抵抗素mRNA水平在棕櫚油酸組表達(dá)明顯受抑制，脂聯(lián)素mRNA水平無明顯改變。Parchikian BD等［21］通過給C57BL/6J小鼠飼喂ω-3PUFA缺乏的飲食3個(gè)月造成肝磷脂ω-3PUFA缺乏模型 (DEF)，結(jié)果顯示DEF組小鼠TG合成和脂肪酸酯化成TG與對(duì)照組相比增加了40%;同時(shí)DEF組參與脂肪酸合成的轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c、關(guān)鍵酶FAS、SCD-1表達(dá)明顯增高。Howell G 3rd等［22］觀察到EPA(20∶5，ω-3)、DHA(22∶6，ω-3)可以同時(shí)降低大鼠原代肝細(xì)胞基礎(chǔ)SREBP-1c mRNA表達(dá)水平和胰島素引起的大鼠原代肝細(xì)胞SREBP-1c mRNA表達(dá)的增加，而油酸 (18∶1，ω-6)不具有這種作用;同時(shí)EPA、DHA可以使SREBP-1c的靶基因FAS、ACC-1、SCD-1活性降低。

2.3 UFA與PPARα PPARα可調(diào)控參與脂質(zhì)代謝多種基因的表達(dá)，包括脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化，以及酮體生成、脂肪酸去飽和及脂蛋白代謝等［23］。正常非脂肪組織脂肪含量的穩(wěn)定依賴于PPARα對(duì)脂肪酸分解的調(diào)節(jié)，PPARα是控制脂質(zhì)分解的一系列基因的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。UFA作為PPARs的天然配體，參與肝臟中的脂質(zhì)代謝。

Young-il Kim等［24］利用GAL4/PPAR嵌合體系統(tǒng)和 CV1細(xì)胞證實(shí)，13-酮基-9，11-十八碳二烯酸 (13-oxo-ODA，PUFA)作為PPARα的配體，可以引起小鼠原代肝細(xì)胞CPT1a、AOX、FAT、ACS、UCP2 mRNA表達(dá)升高，而在PPARα特異性拮抗劑GW6471存在時(shí)不能引起上述關(guān)鍵mRNA表達(dá)升高;同時(shí)13-oxo-ODA可使高脂飲食喂養(yǎng)的KK-Ay小鼠血清和肝臟中TG含量降低。Kammerer I等［25］觀察到利用PPAR激動(dòng)劑13-羥基亞油酸 (13-HODE，PUFA)培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中PPAR活性增強(qiáng);在無PPAR抑制劑的培養(yǎng)條件下，13-HODE使調(diào)節(jié)膽固醇輸出的蛋白ABCA1、ABCG1、SR-BI、LXRα表達(dá)增加;在有PPAR抑制劑的培養(yǎng)條件下，13-HODE對(duì)這些蛋白沒有以上作用;在缺失細(xì)胞外脂質(zhì)受體Apo-AI的條件下，13-HODE和對(duì)照組間細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的膽固醇濃度沒有差異;在Apo-AI存在的情況下，13-HODE使細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低，細(xì)胞外膽固醇濃度升高;在PPAR拮抗劑存在的條件下，以上結(jié)果便不會(huì)出現(xiàn)。因此，13-HODE引起巨噬細(xì)胞膽固醇含量降低是通過 PPAR-LXRα-ABCA1/SR-BI途徑實(shí)現(xiàn)的。Parchikian BD等［21］通過給C57BL/6J小鼠飼喂ω-3PUFA缺乏的飲食3個(gè)月造成肝磷脂ω-3PUFA缺乏模型 (DEF)，結(jié)果顯示DEF組脂肪酸氧化小于對(duì)照組;在禁食和進(jìn)食狀態(tài)下DEF組中與脂肪酸氧化相關(guān)的酶，如PPARα及它的目的基因表達(dá)減少，而參與脂肪酸分泌的磷脂轉(zhuǎn)移蛋白 (PLTP)和載脂蛋白B(Apo B)表達(dá)增加。Larter CZ等［26］通過給蛋氨酸和膽堿缺乏造成的脂肪性肝炎小鼠 (MCD)飲食中添加富含ω-3PUFA的魚油引起肝臟中PPARα活性增強(qiáng)，及脂肪酸合成相關(guān)基因表達(dá)減少。

2.4 其他 除上述參與改善糖脂代謝的機(jī)理研究較多外，同時(shí)PUFA可能通過調(diào)節(jié)肝臟X受體 (LXR)α、法尼基衍生物X受體 (FXR)、肝臟核因子 (HNF)-4α、碳水化合物調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 (ChRBP)等轉(zhuǎn)錄因子的活性或其調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子而實(shí)現(xiàn)增加脂質(zhì)氧化代謝、降低脂質(zhì)合成的過程，進(jìn)而使生脂路徑中的一些酶類包括乙酰輔酶 A羧化酶 (ACC)、脂肪酸合成酶 (FAS)和硬脂酰輔酶 A去飽合酶 (SCD-1)在轉(zhuǎn)錄水平上受到調(diào)控［27～30］。

3 結(jié)語

綜上所述，UFA通過改善胰島素抵抗、調(diào)控影響糖脂代謝的重要轉(zhuǎn)錄因子的活性或表達(dá)抑制脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)、促進(jìn)脂肪氧化分解相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)代謝、減少肝臟脂肪沉積、有效防治NAFLD。

UFA毒副作用小，分布廣泛，對(duì)人體具有多種生理活性，不良反應(yīng)少，具有較大的開發(fā)和應(yīng)用前景。深入研究UFA調(diào)控脂質(zhì)代謝的機(jī)制將為藥理學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)研究NAFLD的治療方案提供新的靶點(diǎn)。

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