經皮冠狀動脈介入患者圍手術期強化他汀治療的研究進展

李俊，張靜，龐廣杰，周琳

近來研究表明，炎癥反應在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發(fā)生、發(fā)展及其所致的并發(fā)癥中均有重要作用。經皮冠狀動脈介入治療術（PCI）已成為ACS的重要治療方法，但PCI導管操作及球囊、支架置入過程中也可能會導致粥樣斑塊破裂，且球囊、支架等本身作為異物均可誘導并加重局部炎癥，促進血栓形成。他汀類藥物不僅有降脂作用，還有保護血管內皮、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、降低氧化應激、抗炎、抑制血栓形成等一系列作用，又稱他汀類藥物的多效性，在減少PCI術后心臟事件發(fā)生中起重要作用[1]。2011年美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟協(xié)會（AHA）/心血管造影和介入學會（SCAI）在PCI治療指南更新中明確推薦，術前使用高劑量他汀治療可降低圍術期心肌梗死風險，術后予強化他汀治療可進行二級預防。

1 強化他汀類藥物在PCI圍術期治療中的應用

1.1 強化他汀類藥物對PCI圍術期炎癥反應的抑制作用 目前多數(shù)學者認為PCI圍術期他汀藥物治療帶來的早期獲益主要來自他汀降脂作用以外的多效性。研究表明[2]，服用他汀類藥物后1小時內血管微循環(huán)即可獲得改善，而降脂作用則需更長的時間。他汀類藥物的多效性依賴于藥物的劑量。ARMYDA1（阿托伐他汀減少血管成形術的心肌損傷）研究入選了153例未接受過他汀類藥物治療的穩(wěn)定型心絞痛患者，在擇期PCI前隨機分為阿托伐他?。?0 mg/d）組和安慰劑組，7天后兩組心肌梗死發(fā)生率分別為5%和18%，提示阿托伐他汀具有抗炎、抗氧化、保護血管內皮等作用。鮑迎春等[3]研究中也發(fā)現(xiàn)在ACS患者早期應用阿托伐他汀有明顯抑制炎癥因子的作用及穩(wěn)定斑塊的作用，大劑量阿托伐他汀可明顯降低ACS患者高敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平，且并不帶來明顯肌酸激酶及肝臟轉氨酶的升高。

Lim等[4]認為，ACS患者PCI術后支架內再狹窄和近期主要心血管事件的發(fā)生均與炎癥因子的升高有關。hs-CRP是白介素（IL-6）刺激肝細胞產生的急性期反應蛋白，在炎癥反應時表達增加，是反映炎癥過程的敏感指標。近來有研究顯示hs-CRP本身還有致炎癥作用，直接參與動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[5]。急性心肌梗死（AMI）后患者hs-CRP水平升高主要與AMI時心肌細胞損傷、壞死，炎性細胞浸潤有關，炎癥反應會致局部單核巨噬細胞的聚集和激活，大量釋放IL-6等細胞因子，誘導肝細胞合成較多的急性時相蛋白，參與炎癥反應。而PCI本身亦是一種有創(chuàng)治療方法，可造成對血管壁的機械損傷和對斑塊的擠壓等，均會加重炎癥反應。

李尚儉等[6]在研究中將接受急診PCI的ST抬高型心肌梗死患者隨機分為3組，A組給予阿托伐他汀20 mg/d，B組在術前給予阿托伐他汀80 mg，術后給予20 mg/d，C組患者在術前給予阿托伐他汀80 mg，術后給予40 mg/d。結果顯示，PCI術后3天三組血清IL-6均開始下降，hs-CRP水平仍呈升高趨勢，在術后7天，IL-6、hs-CRP均明顯下降，而以C組最明顯，說明對于急性ST段抬高型心肌梗死直接接受PCI治療的患者，阿托伐他汀序貫治療可明顯減低血管炎癥反應，進而減小心肌損傷程度和梗死面積，且劑量越大作用越明顯。

研究顯示，炎癥不但會加速斑塊的形成，而且還可促進斑塊破裂[7]。一旦粥樣斑塊破裂，大量活性組織因子（TF）釋放入循環(huán)血中，即可啟動外源性凝血過程導致血栓形成。吳濤等[8]研究中發(fā)現(xiàn)PCI操作可使血漿hs-CRP及TF升高，而阿托伐他汀可抑制這一反應，促進TF/組織因子途徑抑制物（TFPI）系統(tǒng)恢復平衡，提高臨床獲益[9]。

1.2 他汀類藥物對PCI術后對比劑腎病的保護作用 對比劑腎?。–IN）是指放射學造影術后無其他原因所致的急性腎功能減退[10]。其發(fā)病機制主要包括腎髓質缺血，對比劑對腎小管內皮細胞的直接細胞毒性作用，以及氧自由基誘導腎小管細胞凋亡。CIN在行PCI治療患者中發(fā)病率為3.3%～14.5%，充分水化是公認的預防CIN的金標準。但大量研究表明，在水化治療的基礎上聯(lián)合應用他汀類藥物可有效減少PCI術后CIN的發(fā)生[11]。

汪斌等[12]研究表明，冠狀動脈造影中患者血漿hs-CRP水平的升高與CIN的發(fā)生有關，李文華等[13]在研究中將住院治療擬行冠狀動脈造影術（CAG）和（或）PCI治療的冠心病患者隨機分為常規(guī)劑量組和強化他汀組，分別于術前3 d口服阿托伐他汀20 mg/d和80 mg/d，結果顯示兩組腎損害標志物胱抑素C（CysC）均較術前升高，但強化他汀組較常規(guī)劑量更低，提示大劑量他汀可減輕腎臟損害。何貴新等[14]的研究結果發(fā)現(xiàn)，對于60歲以上急診PCI患者，阿托伐他汀能夠降低患者術后尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr）水平，且與劑量相關。

1.3 他汀類藥物對PCI術后心肌無復流的預防作用 盡管PCI治療能快速有效開通罪犯血管，但仍有部分缺血心肌不能得到迅速有效的灌注，表現(xiàn)為心肌微循環(huán)水平血流受損、對比劑滯留、心電圖ST段回落不良及持續(xù)缺血性胸痛，稱為PCI術后心肌無復流（NRF），發(fā)生率10%～30%[15]，是心源性猝死和心血管事件的獨立預測因子。

Galiuto[16]根據(jù)形態(tài)學和功能學研究將NRF分為結構型和功能型兩類。結構型指微血管的解剖結構受到破壞，導致不可逆性心肌細胞及成分損害、微循環(huán)障礙等，一旦發(fā)生大多難以改善；而功能型指開放的、解剖結構尚完整的微血管由于痙攣和（或）微栓塞而受損，造成微循環(huán)阻塞，具有動態(tài)時相性和可逆性。Yang等[17]在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過激活K+-ATP通道，提高再灌注心肌的血管內皮-鈣黏蛋白水平，保護內皮間連接，從而保持血管結構的完整性，減少結構型心肌無復流的發(fā)生。

還有研究表明[18]，在行急性ST段抬高型心肌梗死的患者中，入院前長期接受他汀類藥物治療者術中發(fā)生TIMI血流≤2級比例要明顯低于入院前未接受他汀治療者，且前者心肌顯色分級（MBG）達3級者的比例也明顯高于后者，說明長期接受他汀藥物治療可明確降低AMI患者PCI術中NRF的發(fā)生。Jia等[19]將ASC患者隨機分為常規(guī)治療組（辛伐他汀20 mg/d）及強化他汀治療組（辛伐他汀80 mg/d），治療7 d后發(fā)現(xiàn)強化他汀治療組TIMI 0～1級血流發(fā)生率顯著減少，TIMI 3級血流發(fā)生率增加，說明即便是術前短期強化他汀治療仍可有效降低AMI患者PCI術后NRF的發(fā)生。

2 強化他汀治療目前尚存在的問題

在心血管病防治領域，他汀類藥物的重要性毋庸置疑，其多效性在PCI圍術期心臟保護中也是最明確的。但與所有其他藥物一樣，他汀類藥物也具有局限性。肌肉毒性是他汀類藥物的主要副作用，也是臨床實踐中導致患者不耐受和停藥的重要原因，橫紋肌溶解雖極少見，但一旦發(fā)生會引起嚴重后果。PROVE IT TIMI22研究表明，強化他汀組與低劑量他汀治療組均無橫紋肌溶解發(fā)生，肌痛發(fā)生率和因肌痛或肌酸激酶升高導致停藥的發(fā)生率也無明顯差別。但也有研究建議，在應用大劑量他汀類藥物和常規(guī)劑量長期使用時均應加強肌酸激酶的監(jiān)測[20]。

另外，他汀的肝毒性也一直是臨床醫(yī)生廣泛關注的問題。2012年2月，美國食品與藥物管理局（FDA）發(fā)布聲明，建議接受他汀治療的患者無須常規(guī)監(jiān)測肝功能，主要考慮在他汀治療過程中肝損害發(fā)生率很低，且常規(guī)監(jiān)測肝功能并不能減少肝損害的發(fā)生。國內外相關指南指出，不伴肝損害其他證據(jù)的單純性輕中度轉氨酶升高并非為應用他汀類藥物的禁忌證。相反，對于非酒精性脂肪肝，由于其存在胰島素抵抗、氧化應激反應、脂代謝紊亂和脂質過氧化等，故應用他汀治療反而具有潛在治療作用，這一點在GREACE研究中也得到了證實。

PCI術后他汀治療為長期的治療，部分患者在血脂水平恢復正常等原因下突然停用他汀治療后會致心血管事件增加。來自荷蘭醫(yī)療數(shù)據(jù)庫（PHARMO）的12762名冠心病患者在突然中斷他汀治療后，因AMI住院的風險增加了30%，故應用他汀治療的原則即只要患者能夠耐受，就應長期堅持他汀治療，以降低患者心血管事件發(fā)生的風險。

3 展望

他汀類藥物的降脂作用及其多效性使其已成為冠心病和PCI治療的患者常規(guī)治療手段。近來國內外一系列研究顯示，在PCI術前給予短期強化他汀類藥物和治療可使患者進一步獲益，ARMYDA及NAPLES系列研究均為此提供了明確證據(jù)。但強化他汀類藥物對患者長期預后是否同樣具有重要意義尚缺乏足夠的論據(jù)。且目前國際諸多研究對象為西方人群，我國人群身體素質及藥物耐受性仍與其有一定差距，強化他汀治療中的藥物用量在國人身上是否同樣受益、是否具有同等安全性仍需進一步研究實驗。

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