冠狀動脈支架置入后血栓形成的原因和機(jī)制

龐興學(xué)，王顯

自1987年支架置入術(shù)應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutanenous coronary intervention，PCI）領(lǐng)域以來，成功解決了單純PTCA術(shù)的急性血管彈性回縮導(dǎo)致再狹窄的問題，但金屬裸支架（bare-metal stents，BMS）仍然有約30%的再狹窄率，而藥物洗脫支架，特別是雷帕霉素和紫杉醇藥物支架的出現(xiàn)，將再狹窄率進(jìn)一步降至10%以內(nèi)，隨后關(guān)于DES與支架內(nèi)血栓的臨床研究顯示：雷帕霉素和紫杉醇作為細(xì)胞有絲分裂抑制劑，在抑制平滑肌細(xì)胞的同時(shí)，也抑制了內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而可能導(dǎo)致支架內(nèi)血栓甚至支架內(nèi)再狹窄（in stent restenosis，ISR），本文將對DES再狹窄與支架血栓可能存在的原因和機(jī)制作一綜述。

1 基本概念與定義

支架血栓的定義與分類，2006年經(jīng)導(dǎo)管心血管治療大會（TCT）上采納了學(xué)術(shù)研究協(xié)會（ARC）有關(guān)支架血栓的新定義[1]，根據(jù)支架血栓形成的時(shí)間不同，支架血栓可以分為：①急性支架血栓，指支架置入后24 h內(nèi)發(fā)生的血栓；②亞急性支架血栓，指支架置入后24 h至30 d內(nèi)發(fā)生的血栓；③晚期支架血栓，指支架置入后30 d至1年內(nèi)發(fā)生的血栓；④遲發(fā)晚期血栓指支架置入1年后發(fā)生的血栓。ARC建議將支架血栓分為確定的、可能的、不能排除的3種類型，確定的支架血栓包括造影證實(shí)的和病理證實(shí)的支架血栓。

2 正常血管損傷后的病理生理反應(yīng)過程

當(dāng)血管壁出現(xiàn)損傷時(shí)，膠原和組織因子暴露于流動的血液，從而逐步形成止血栓，隨后內(nèi)皮細(xì)胞再覆蓋血栓，發(fā)生內(nèi)皮化，在此過程中，血小板起著非常關(guān)鍵的作用。

2.1 血小板粘附與聚集 靜息狀態(tài)下的血小板表面表達(dá)有血小板粘附受體GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ和膠原受體。內(nèi)皮損傷后，循環(huán)中的vWF與內(nèi)皮下膠原結(jié)合，血小板再通過GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ受體與vWF結(jié)合，形成血小板-vWF-GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ復(fù)合物，這種初步的粘附導(dǎo)致血小板激活及整合素受體GPⅡb/Ⅲa的表達(dá)，使GPⅡb/Ⅲa再與內(nèi)皮下的vWF及膠原結(jié)合形成穩(wěn)固粘附，活化的血小板變形、伸展開來以覆蓋內(nèi)皮的缺損部分，并開始脫顆粒，從而募集其他血小板通過其GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原橋梁互相結(jié)合形成血小板微聚集體。

2.2 血小板的活化 粘附的血小板能夠釋放活性物質(zhì)進(jìn)一步激活其周圍的血小板，活化的血小板不僅能夠表達(dá)血小板活化受體（ADP受體、GPⅡb/Ⅲa 受體、血栓素受體和凝血酶受體），還能夠合成和分泌許多生物活性物質(zhì)，并表達(dá)炎癥刺激因子CD40L[2]。

2.3 血栓的形成與增長 在血小板激活的同時(shí)，血小板之間通過纖維蛋白原相互穩(wěn)固連接，進(jìn)一步催化凝血酶的產(chǎn)生，若這種反應(yīng)發(fā)生在血流速度較快的動脈損傷部位，局部產(chǎn)生的凝血酶被血流不斷沖走，則不易在局部形成高濃度，而這種低濃度的凝血酶主要與血小板上的凝血酶受體結(jié)合，激活血小板，形成血小板血栓[3]，在血小板血栓的下游，凝血酶在該處易聚集達(dá)到高濃度，進(jìn)而形成纖維蛋白原，網(wǎng)絡(luò)血細(xì)胞形成紅色血栓，即動脈血栓的體尾部。

2.4 內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋 雖然內(nèi)皮細(xì)胞也有粘附、貼壁的功能特點(diǎn)，但在流速快、剪切力大的動脈，內(nèi)皮細(xì)胞不能直接牢固粘附于受損的內(nèi)皮下膠原及組織因子，而血小板則能通過受體途徑與內(nèi)皮下組織產(chǎn)生牢固的粘附，血小板粘附于血管創(chuàng)面后，血小板膜通過其表面GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ與內(nèi)皮P-選擇素相互作用而產(chǎn)生粘附，另外，血小板還可通過纖維蛋白原與活化GPⅡb/Ⅲa的結(jié)合而與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，兩者的結(jié)合使avβ3和表達(dá)在活化內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）[4]受體之間形成橋梁，產(chǎn)生牢固的粘附。

2.5 血管損傷部位再內(nèi)皮化的內(nèi)皮細(xì)胞來源 血管損傷及心血管支架置入后血管損傷部位再內(nèi)皮化的內(nèi)皮細(xì)胞來源主要有爬行學(xué)說、滲透學(xué)說和沉降學(xué)說（即循環(huán)血液的多潛能干細(xì)胞沉積）[5]。1997年Asahara 等[6]首次在《Science》上報(bào)道了內(nèi)皮祖細(xì)胞（Endothelial progenitor cells，EPC），并確定了EPC在血管內(nèi)皮化中的關(guān)鍵作用和地位[7,8]。Shi等[9]在1998年首次通過實(shí)驗(yàn)證明了骨髓來源的CD34+細(xì)胞在心血管植入材料內(nèi)皮化中起到主要的作用。Maeda等[10]通過透射電鏡動態(tài)觀察到了人工血管表面EPC向內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的形態(tài)學(xué)變化過程。因此，目前認(rèn)為循環(huán)血液內(nèi)的EPC可能是內(nèi)皮化的重要細(xì)胞來源。

3 血管支架置入后的再狹窄的原因和機(jī)制

3.1 支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率 研究顯示，DES的ISR率均超過10%[11,12]。Taxus研究結(jié)果顯示，在復(fù)雜病變中，PES組的造影ISR率可高達(dá)18.9%[13]。隨著支架越來越廣泛地應(yīng)用于長病變、分叉病變、閉塞病變、糖尿病、左主干病變，在DES的真實(shí)世界，ISR率也越來越引起臨床重視。

3.2 支架內(nèi)再狹窄的可能機(jī)制 Chandrasekar等[14]研究認(rèn)為發(fā)生于血管成形術(shù)后的動脈再狹窄事件，其動脈平滑?。╯mooth muscle cell，SMC）的增殖和遷移是關(guān)鍵因素。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）降解細(xì)胞外基質(zhì)可以促進(jìn)SMC的遷移及新生內(nèi)膜的過度增生。若因內(nèi)皮細(xì)胞損傷或血管壁延遲內(nèi)皮化，內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌一氧化氮、肝素和前列腺素等抑制平滑肌增殖的因子減少，而促使SMC增殖的血管活性物質(zhì)增多，并且內(nèi)皮對SMC的接觸抑制作用喪失，進(jìn)一步促進(jìn)SMC增殖、遷移并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，形成過度增生的新生內(nèi)膜。目前研究證實(shí)[15]，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂與再狹窄有著密切的聯(lián)系，支架置入體內(nèi)后如果不能快速被內(nèi)皮覆蓋，則容易導(dǎo)致ISR率增高。

其他公認(rèn)的導(dǎo)致ISR的危險(xiǎn)因素或機(jī)制有：支架膨脹不良或不貼壁、支架折斷、多聚物被撕裂、支架前后的管壁損傷沒有充分覆蓋、藥物抵抗、慢性炎癥、長病變、糖尿病等。

4 支架置入后血栓形成的原因和機(jī)制

4.1 支架內(nèi)血栓的發(fā)生率 研究顯示，支架內(nèi)血栓形成后，30 d死亡率達(dá)20%～45%，非致命性心肌梗死發(fā)生率高達(dá)60%～70%。支架術(shù)后血栓并不是DES時(shí)代特有的，早在1991年，BMS剛應(yīng)用于臨床，Serruys等便首次報(bào)告接受支架治療151例患者中支架內(nèi)早期或晚期血栓發(fā)生率為20%。BMS置入后支架內(nèi)血栓多數(shù)發(fā)生在1個月以內(nèi)，很少發(fā)生1年后的支架血栓[16,17]。臨床觀察或試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DES主要增加了晚期支架內(nèi)血栓（LST）的發(fā)生率，而急性和亞急性血栓發(fā)生率與裸支架相似[18-20]。LST使PCI術(shù)后死亡或非致命性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)一步加大。一項(xiàng)薈萃分析顯示術(shù)后30 d內(nèi)DES組和BMS組亞急性血栓發(fā)生率均＜0.4%。一項(xiàng)研究納入了接受Cypher或Taxus治療的2200例復(fù)雜病變患者，發(fā)現(xiàn)亞急性血栓發(fā)生率分別為0.4%和0.8%，均在可接受范圍，而BMS無顯著差別。然而，BASKET LATE研究中743例患者隨機(jī)分配到Cypher/Taxus組（n=499）和BMS組（n=244），以隨訪1年心源性死亡或非致死性心肌梗死為主要終點(diǎn)，所有患者均于術(shù)后6個月停用氯吡格雷，結(jié)果DES組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率4.9%，明顯高于BMS組1.3%（P=0.01）；DES組LST發(fā)生率高于BMS組（2.6% vs. 1.3%，P=0.23）。該結(jié)果顯示，DES相關(guān)的晚期血栓事件較BMS明顯增加，而且血栓相關(guān)事件多發(fā)生在停用氯吡格雷后15 d～362 d。目前關(guān)于DES的LST研究較少。ESC2007報(bào)告了瑞典冠狀動脈造影和血管成形術(shù)注冊（SCAAR）研究更新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示共有21480例患者接受了BMS治療，13786例接受至少1枚DES治療。在4年隨訪期間，兩組死亡和心肌梗死（MI）發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，DES組支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率約為0.5%/年。鑒于對急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）應(yīng)用DES增加血栓風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，Hao等[21]對BMS和DES應(yīng)用于急性STEMI的13個隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析（該13個試驗(yàn)中，最長隨訪時(shí)間為48個月，最短隨訪時(shí)間為6個月，平均為15.4個月；有6個試驗(yàn)隨訪期超過1年，其中有2個試驗(yàn)隨訪期分別僅為12.1個月和12.3個月），結(jié)果顯示，在支架內(nèi)血栓方面，DES在急性STEMI患者中血栓發(fā)生率比BMS要低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2.71% vs. 3.09%；相對風(fēng)險(xiǎn)率（RR）＝0.85；95%CI：0.63～1.14；P＝0.27]。但要指出的是，關(guān)于極晚期支架內(nèi)血栓的資料在13個試驗(yàn)中均缺乏。

目前關(guān)于DES晚期支架血栓的研究還不多，并且大多數(shù)研究并沒有納入臨床上常見的復(fù)雜病變（如分叉病變、開口病變、無保護(hù)左主干病變、嚴(yán)重鈣化病變、慢性閉塞病變和長病變等），因此目前對DES血栓做任何評價(jià)都可能顯得為時(shí)過早，我們需要更大規(guī)模的臨床研究來評估DES的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 支架內(nèi)血栓的發(fā)生機(jī)制

4.2.1 再內(nèi)皮化延遲 有研究應(yīng)用血管鏡評價(jià)DES和BMS置入6個月血管內(nèi)膜覆蓋情況，DES組24例患者中11例（46%）存在部分支架梁裸露在血管腔中，而BMS組13例患者僅發(fā)生1例（8%）；尤其當(dāng)支架下存在黃色斑塊而又缺乏內(nèi)膜覆蓋時(shí)，血栓形成的危險(xiǎn)增加[22]。一項(xiàng)長達(dá)2年的血管內(nèi)鏡隨訪研究發(fā)現(xiàn)，3個月、10個月和2年時(shí)DES組內(nèi)膜覆蓋程度顯著低于BMS組；BMS在（3～6）個月后基本完成了內(nèi)膜覆蓋，而DES在置入2年后依舊有血栓和裸露的黃色斑塊存在[23]。目前對DES置入后延遲愈合的持續(xù)時(shí)間還不清楚，但有研究顯示，如果支架置入后6個月內(nèi)不能完成內(nèi)皮化，以后再內(nèi)皮化的幾率很小。

4.2.2 導(dǎo)致支架內(nèi)血栓的其他因素或機(jī)制 支架未能完全覆蓋冠狀動脈夾層、病變或者冠狀動脈壁形成血腫與急性支架血栓密切相關(guān)。停用雙重抗血小板藥物、腎功能不全、分叉病變、糖尿病、左心室射血分?jǐn)?shù)降低以及導(dǎo)致急性支架血栓的因素都可能導(dǎo)致亞急性支架血栓。對于晚期血栓，Joner等[24]對通過對14例患者進(jìn)行尸檢，認(rèn)為晚期支架血栓形成是冠狀動脈愈合延遲為中心的多因素相互作用的結(jié)果：①藥物局部作用所致血管內(nèi)皮化延遲和持續(xù)的纖維蛋自沉積；②血管壁局部過敏反應(yīng)或者局部炎癥反應(yīng)；③開口或分叉病變；④支架貼壁不良；⑤支架節(jié)桿擠入壞死脂質(zhì)核心；⑥過早停用抗血小板藥物。

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