盧冠銘，李天資

應(yīng)激是指機(jī)體對(duì)內(nèi)外環(huán)境劇變的刺激出現(xiàn)的包括精神、神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫等方面的綜合應(yīng)答狀態(tài)［1］，應(yīng)激反應(yīng)（stress）指機(jī)體突然受到一定強(qiáng)度有害的應(yīng)激源刺激時(shí)，產(chǎn)生的應(yīng)激因子（stressor）對(duì)機(jī)體的負(fù)面作用所引起以交感－腎上腺髓質(zhì)和垂體－腎上腺皮質(zhì)功能增強(qiáng)為主要特點(diǎn)的非特異性損害［2］，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性地分泌過多的胰島素而產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定［3］。流行病學(xué)調(diào)查認(rèn)為應(yīng)激性高血糖的發(fā)生率為43%～50%，其中IR占85%。最近的研究表明，短暫的IR是損傷應(yīng)激反應(yīng)患者的保護(hù)性狀態(tài)，持續(xù)進(jìn)展的IR是導(dǎo)致患者嚴(yán)重后果的重要危險(xiǎn)因素，成為大型手術(shù)、危重患者僅次于感染的死亡原因［3］。雖然應(yīng)激反應(yīng)IR的病變機(jī)制仍然不完全清楚，但對(duì)創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR的研究已經(jīng)取得了一些可喜的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 臨床證據(jù)

創(chuàng)傷應(yīng)激性IR是機(jī)體對(duì)創(chuàng)傷的作用下產(chǎn)生的應(yīng)激性反應(yīng)，是1936年加拿大的塞萊氏（H.Selye）根據(jù)機(jī)體在寒冷條件下的反應(yīng)而提出的概念［4］。其主要臨床證據(jù)為創(chuàng)傷后繼發(fā)性血糖升高，有的學(xué)者將這種情況稱為創(chuàng)傷后糖尿病，塞萊氏將影響人體的應(yīng)激源的類別分為物理性、生理性、社會(huì)性和心理性四類。物理性為溫度、濕度、噪音等，生理性為損傷、感染、疲勞、中毒、營養(yǎng)、藥物等。社會(huì)、心理性為親人去世、離婚、離職降職、經(jīng)濟(jì)狀況不良、移民、轉(zhuǎn)學(xué)等［4］。研究表明，應(yīng)激性IR是嚴(yán)重?fù)p傷和大型手術(shù)患者預(yù)后不良的重要因素之一，成為危重患者搶救失敗的重要原因之一，是導(dǎo)致患者死亡和傷殘的重要原因之一［5］。機(jī)體在創(chuàng)傷的強(qiáng)烈刺激下，神經(jīng)內(nèi)分泌和內(nèi)皮功能發(fā)生應(yīng)激性變化，釋放大量的應(yīng)激因子，導(dǎo)致外周組織中的骨骼肌組織對(duì)胰島素的敏感性降低，對(duì)葡萄糖的氧化利用發(fā)生障礙，糖代謝紊亂，出現(xiàn)高血糖癥、高胰島素血癥和高脂血癥等，破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，導(dǎo)致一系列的臨床后果［6］。

正常的生理?xiàng)l件下，進(jìn)食后由胰島β細(xì)胞分泌胰島素，肌肉與脂肪是胰島素感應(yīng)的重要組織，在生命代謝過程中，胰島素感應(yīng)組織在胰島素的作用下，通過吸收葡萄糖為細(xì)胞供應(yīng)能量，同時(shí)可以降低機(jī)體中血糖的含量，維持血糖的動(dòng)態(tài)平衡，成年人的血糖通常在5mmol／L以下［7］。IR患者，由于正常水平的胰島素不能充分誘導(dǎo)胰島素感應(yīng)組織吸收葡萄糖，機(jī)體血糖的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，血糖的含量異常升高，胰島β細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)償性分泌，釋放大量的胰島素，胰島素的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)［8］。

世界衛(wèi)生組織（WHO）將空腹血糖水平范圍定為（6.1～7.0）mmol／L，餐后為（8.1～11.0）mmol／L，高于此上限者為糖尿病性高血糖。無糖尿病史的患者在應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的高血糖，被稱為應(yīng)激性高血糖［9］。應(yīng)激性高血糖的經(jīng)典定義為入院后隨機(jī)測定2次以上其空腹血糖≥6.9mmol／L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol／L者，即可診斷為應(yīng)激性高血糖。目前，創(chuàng)傷應(yīng)激性IR還沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為IR的證據(jù)為：機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激后，空腹血清胰島素水平高于正常值的上限（約60pmol／L）；有下列情況：2次空腹血糖水平7mmol／L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol／L者為應(yīng)激性高血糖；2次空腹血糖在（6.1～7.0）mmol／L或隨機(jī)血糖在（7.8～11.1）mmol／L，則為應(yīng)激性糖耐量受損；糖化血紅蛋白（HbA1c）正常：HbA1c可反映患者近2個(gè)月～3個(gè)月的血糖平均水平，是有效鑒別血糖升高患者是既往的糖尿病、糖耐量異?；蛘呤菓?yīng)激性高血糖的指標(biāo)，既往有糖尿病或糖耐量異常者HbA1c值偏高，而應(yīng)激性高血糖者HbA1c值正常［10］。

2 病理生理

創(chuàng)傷應(yīng)激性IR的益處在于早期的高血糖狀態(tài)給病變部位炎癥組織和組織修復(fù)提供能量的底物，促進(jìn)抗感染和病變的愈合，保證機(jī)體防衛(wèi)和生命活動(dòng)功能的正常進(jìn)行，隨著應(yīng)激因素的解除，血糖降至正常。目前認(rèn)為應(yīng)激性高血糖的機(jī)制可能為［11］：應(yīng)激可影響自主神經(jīng)及下丘腦的功能，從而影響糖代謝的調(diào)節(jié)，胰島受交感和副交感神經(jīng)支配，交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺即腎上腺素和去甲腎上腺素增高，促進(jìn)胰高糖素釋放，促使糖原分解及糖異生加速脂肪分解；加速糖原分解；反饋性抑制胰島細(xì)胞。下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸的調(diào)節(jié)作用為［12］：增加拮抗胰島素的作用和肝糖異生；減少細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入；增加β－內(nèi)啡肽、生長素、催乳素等拮抗胰島素激素分泌，加重IR，出現(xiàn)惡性循環(huán)。上述多種因素綜合使機(jī)體出現(xiàn)血糖增高、繼發(fā)高胰島素血癥和IR。嚴(yán)重的IR影響機(jī)體代謝，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，加重組織蛋白分解，使機(jī)體抗感染、抗休克的能力顯著下降，組織修復(fù)能力減弱，影響傷口愈合，從而影響患者的預(yù)后［13］，高血糖癥對(duì)機(jī)體損害作用為：導(dǎo)致游離脂肪酸等非糖物質(zhì)增加，可引起乳酸性酸中毒；神經(jīng)細(xì)胞膜的鈉鉀交換障礙，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)高血鈉、細(xì)胞外高血鉀，引起電解質(zhì)代謝紊亂；氧自由基的大量產(chǎn)生，直接損害機(jī)體細(xì)胞；腦細(xì)胞水腫與顱內(nèi)壓升高，危及患者生命；患者免疫和防御功能降低，并發(fā)感染等嚴(yán)重后果。

3 研究的切入點(diǎn)

創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR現(xiàn)象常發(fā)生于機(jī)體受重大外傷或大型手術(shù)的作用下，產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，臨床研究表明，IR的程度與手術(shù)創(chuàng)傷的程度呈正相關(guān)，與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，骨骼肌是產(chǎn)生創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR的重要組織［14］。

3.1 個(gè)體因素 當(dāng)機(jī)體組織對(duì)胰島素敏感性下降時(shí)，正常濃度的胰島素不能發(fā)揮相應(yīng)的效應(yīng)，血糖不能有效地從循環(huán)中消除，從而進(jìn)一步刺激胰島素從β細(xì)胞中釋放，導(dǎo)致高胰島素血癥。前瞻性研究表明，創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR患者非創(chuàng)傷的情況下，其機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性減弱，因而認(rèn)為先天或后天性胰島素敏感性減弱與創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，但其機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是基因異常和環(huán)境因素的單獨(dú)或交互作用所致，主要表現(xiàn)為胰島素抑制肝臟釋放葡萄糖的能力及周圍組織攝取和利用葡萄糖的能力下降，為了調(diào)節(jié)血糖至正常水平，機(jī)體代償性分泌過多的胰島素，呈現(xiàn)高胰島素血癥，從而引起機(jī)體一系列病理生理變化，最終導(dǎo)致創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR疾病的發(fā)生和發(fā)展［15］。研究結(jié)果表明，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）升高的個(gè)體，發(fā)生創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上［16］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征觀察指標(biāo)（肥胖、高血壓、血脂紊亂、糖耐量異常）陽性的患者創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR的發(fā)病率較陰性組高2～3倍，代謝綜合征中的每一項(xiàng)指標(biāo)陽性都會(huì)增加創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR的風(fēng)險(xiǎn)性，同時(shí)合并多項(xiàng)指標(biāo)異常時(shí)則發(fā)生創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR的風(fēng)險(xiǎn)更大，研究認(rèn)為多項(xiàng)代謝綜合征觀察指標(biāo)集聚于一體，其對(duì)創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR的協(xié)同作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于單因素的單獨(dú)作用，目前其發(fā)生機(jī)制至今尚不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這個(gè)共同基礎(chǔ)就是IR易患體質(zhì)［17］。

3.2 炎癥因子 研究認(rèn)為，腫瘤壞死因子（TNF－α）與IR有關(guān)，其可能的作用機(jī)制為TNF－α對(duì)胰島素細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒作用；TNF－α介導(dǎo)胰島素受體底物蛋白（IRS－1）絲氨酸磷酸化，使胰島素受體酪氨酸激酶（TPK）活性降低，影響胰島素的信息傳遞；TNF－α可下調(diào)脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4（GLUT4）水平，影響糖攝??；TNF－α直接影響肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞或肝細(xì)胞胰島素受體的數(shù)量和親和力，抑制胰島素受體的自身磷酸化和底物的磷酸化，干擾胰島素信號(hào)［18］。

3.3 激素 研究發(fā)現(xiàn)，激素與IR有關(guān)，兒茶酚胺可通過抑制3T3－L1脂肪細(xì)胞中的GLUT4轉(zhuǎn)錄而減少胰島素刺激的血糖攝??；腎上腺素和去甲腎上腺素可能通過對(duì)腎上腺素能受體的作用，減少3T3－L1脂肪細(xì)胞中胰島素刺激的脫氧葡萄糖的攝取而參與IR的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素是IR重要的誘導(dǎo)因子，應(yīng)用100nmol／L的地塞米松孵育3T3－L1脂肪細(xì)胞，可通過增加細(xì)胞內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶（MKP－1）水平減少p38MAP激酶途徑的活化，從而抑制細(xì)胞膜中p38調(diào)節(jié)的GLUT4的內(nèi)在活化，導(dǎo)致IR［19］。

3.4 胰島素受體 胰島素和胰島素受體結(jié)合后主要通過兩條途徑將信號(hào)下傳至效應(yīng)器，一是經(jīng)IRS和磷脂酰肌醇－3－激酶（PI3－K），最后調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，以及增加一氧化氮合酶等，稱為代謝信號(hào)通路。二是經(jīng)促分裂原活動(dòng)化蛋白激酶（Shc／Raf／MAPK）調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖，稱為生長信號(hào)通路。在肥胖和2型糖尿病患者的胰島素靶組織，IRS／PI3－K通路明顯受損，但Shc／Raf／MAPK途徑保持完好。胰島素受體前、受體本身和受體后各個(gè)環(huán)節(jié)的異常都有可能使得骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性下降，對(duì)葡萄糖的氧化利用發(fā)生障礙。有研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后循環(huán)中TNF－α釋放增加，誘導(dǎo)IRS－1的酪氨酸（Tyr）位點(diǎn)磷酸化減弱而絲氨酸（Ser）位點(diǎn)磷酸化增強(qiáng)，抑制了其下游PKB／Akt的磷酸化活性，阻礙了正常的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使得外周組織對(duì)胰島素敏感性降低，骨骼肌細(xì)胞中GLUT4蛋白的表達(dá)和轉(zhuǎn)位功能均受到抑制，對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)速率減慢，最終導(dǎo)致IR［4］。

綜上所述，創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)IR的危害性顯而易見，但其發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，雖經(jīng)多方研究，并取得一些成果，但尚缺乏權(quán)威性的佐證。

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