黃淑蘭

1 子宮內(nèi)膜異位癥致病機轉(zhuǎn)與細(xì)胞激素和生長因子

整體而言，子宮內(nèi)膜異位癥是因異位的組織在腹腔內(nèi)引起一連串的發(fā)炎與免疫反應(yīng)，起初會使巨噬細(xì)胞增加并活化，之后會活化細(xì)胞激素的表現(xiàn)，并有新生血管的形成，這是異位的子宮內(nèi)膜組織能在子宮外形成與維持的重要關(guān)鍵。因此一般相信，腹膜內(nèi)的巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥的致病機轉(zhuǎn)上扮演重要的角色，同時，活化的巨噬細(xì)胞及其衍生因子也是造成子宮內(nèi)膜異位癥血管新生作用的源頭。

在子宮內(nèi)膜異位癥形成的過程中有許多細(xì)胞激素及生長因子牽涉其中，如前列腺素E2、腫瘤壞死因子及白介素-1等等都被發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)會明顯升高。它們彼此間存有某種因果關(guān)系，例如IL-1及TNF-上升會活化環(huán)氧化酶-2，COX-2的過度表現(xiàn)會使前列腺素的制造與堆積增加，尤其是PGE2。PGE2的制造上升，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的上升，促進血管新生作用。由此可知PGE2與子宮內(nèi)膜異位癥的致病機轉(zhuǎn)相關(guān)，而且PGE2、VEGF與子宮內(nèi)膜異位癥互為因果，異位癥愈嚴(yán)重時，PGE2、VEGF的濃度也愈高。所以理論上可以利用抑制血管新生的藥物或COX-2抑制劑來抑制子宮內(nèi)膜異位癥。此外，另一種前列腺素F2-(PGF2-)曾被使用于家畜之精液中以增進受孕力，但是高濃度的PGF2-反而會抑制精子之運動性，甚至引起精子細(xì)胞膜的損傷。實驗發(fā)現(xiàn)濃度大于30 mg/dl的PGF2-，即會引起上述結(jié)果。盡管較高濃度的PGF2-會對牛的精子運動性產(chǎn)生抑制甚至引起精子細(xì)胞膜之受損，但若PGF2-濃度是在10 mg/dl之內(nèi)，則不會影響精子運動性。

有哪些細(xì)胞激素及生長因子在子宮內(nèi)膜異位癥患者身上特別高的呢?由子宮內(nèi)膜異位癥生成機轉(zhuǎn)的路徑來看，例如 IL-1、IL-6、IL-8、COX-2、PGE2、VEGF 趨化因子 RANTES等，這些子宮內(nèi)膜異位癥形成的中間產(chǎn)物在患者體內(nèi)自然有較高的濃度。具體的證明如早期的研究發(fā)現(xiàn)患者的腹水內(nèi)含有較高的IL-8及TNF-;除腹水外，卵巢子宮內(nèi)膜異位瘤中也有較高濃度的IL-8;腹水中的RANTES也會增高;VEGF是子宮內(nèi)膜異位癥形成血管增生以及血管滲透性上升的主要因子;患者體內(nèi)的VEGF比起對照組有明顯的上升。

2 實驗

針對子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)明顯升高的細(xì)胞激素及生長因子，例如PGE2以及VEGF來研究其對精子功能的影響，包括對精子運動性、頂體反應(yīng)、倉鼠卵的穿透力試驗等的影響，希望能借由此項研究對于子宮內(nèi)膜異位癥造成不孕的原因有更進一步的發(fā)現(xiàn)，并對此類患者之臨床治療提供另一方向。

2.1 實驗假設(shè) 本實驗假設(shè)為在病理濃度的PGE2以及VEGF環(huán)境下，精子的功能包括活動力、頂體反應(yīng)、精卵相互作用等能力將會愈差;而本實驗的虛無假設(shè)為病理濃度的PGE2以及VEGF不會降低精子的活動力等功能。

2.2 研究目的 借由觀察正常男性之精子暴露在不同濃度之PGE2以及VEGF的環(huán)境下，其功能包括活動力、頂體反應(yīng)還有精卵相互作用是否會受到影響，進而了解子宮內(nèi)膜異位癥造成不孕的原因。

2.3 理論基礎(chǔ) 在子宮內(nèi)膜異位癥女性，她們腹水內(nèi)充滿高濃度之PGE2以及VEGF以及相關(guān)的細(xì)胞激素或生長因子，尤其在子宮、輸卵管的環(huán)境中，受孕能力可能會因此受到影響。由于先前研究證實了其中的部分因子例如腹水中增高的MIF及IL-6確實會降低精子的活動力及其他精子功能。因此其他在腹水中增高的細(xì)胞激素或生長因子，像是PGE2以及VEGF等，可能對精子的活動力也有相等或更大程度的影響，甚至是在不孕中扮演更關(guān)鍵的角色。

3 結(jié)果

經(jīng)由我們的實驗結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)高濃度的PGE2會抑制精子的頂體反應(yīng)以及使精子穿透卵膜的能力下降，但不影響精子的運動性，包括具活動力的精子比例及具前行性的精子比例。而且PGE2對精子功能的影響，是與劑量相關(guān)的，當(dāng)PGE2的濃度高于生理濃度，尤其明顯超過病理濃度時，精子功能下降愈多。我們也發(fā)現(xiàn)PGE2對倉鼠卵穿透試驗結(jié)果的影響大致上與頂體反應(yīng)之結(jié)果相符合，表示PGE2會直接或間接造成精子穿透卵膜之能力下降。因此，精子若處于高濃度PGE2的環(huán)境之下，例如子宮內(nèi)膜異位癥，則是有可能因精子功能受到抑制而導(dǎo)致受孕力下降甚至不孕。

高濃度的VEGF也會抑制精子的頂體反應(yīng)以及使精子穿透卵膜的能力下降;但與PGE2不同的是，它會影響精子的運動性，包括具活動力的精子比例及具前行性的精子比例。VEGF對精子功能的影響，是與劑量相關(guān)的，當(dāng)VEGF的濃度高于生理濃度，尤其明顯超過病理濃度時，精子功能下降愈多。此外我們發(fā)現(xiàn)另一項特點，就是VEGF對精子運動性的影響也與時間相關(guān)，當(dāng)暴露時間超過2 h，精子的運動性及前行性就會開始下降。VEGF對倉鼠卵穿透試驗結(jié)果的影響大致上也與頂體反應(yīng)的結(jié)果相符合，表示VEGF同樣也會直接或間接造成精子穿透卵膜之能力下降。

經(jīng)由本實驗，我們得以更加了解子宮內(nèi)膜異位癥造成不孕的原因，有一部分是與它影響了精子的功能有關(guān)，患者體內(nèi)明顯升高之PGE2及VEGF顯然在這方面扮演了一定的角色。