王強(qiáng) 王成瑜 任虹燕 李濤

精神分裂癥的終身患病率約為0.5%～1.0%[1]，作為一種嚴(yán)重的慢性精神疾病，精神分裂癥通常在青少年晚期和成年早期發(fā)病[2]，以精神活動(dòng)障礙為突出的特征，包括感知異常（如幻覺和妄想）、思維障礙、情感和意志行為能力受損，以及高級(jí)認(rèn)知功能和社會(huì)功能衰退等。精神分裂癥病因復(fù)雜，遺傳因素和環(huán)境因素共同參與發(fā)病[3]。作為精神分裂癥重要的危險(xiǎn)因素，城市化環(huán)境受到學(xué)界長期、廣泛的關(guān)注，雖然流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)環(huán)境因素在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但長期以來無法解釋其影響大腦功能的機(jī)制。本文主要從以下方面對(duì)城市化環(huán)境與精神分裂癥的相關(guān)性進(jìn)行總結(jié)：生命早期的城市化環(huán)境暴露升高個(gè)體精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，城市化環(huán)境與精神分裂癥患者腦功能異常的關(guān)系，以及精神分裂癥的表觀遺傳學(xué)和環(huán)境作用。最后，在整合現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上，本文提出生命早期的城市化環(huán)境升高精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制。

1 精神分裂癥的病因?qū)W模式：遺傳因素和環(huán)境因素的交互作用

遺傳流行病學(xué)研究顯示，精神分裂癥具有家族聚集性[4]，遺傳度高達(dá)83%[5]，以及寄養(yǎng)子生物學(xué)親屬患精神障礙和相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于養(yǎng)父母[6]等特點(diǎn)。基于“常見疾病，常見變異”假說，候選基因以及全基因組的關(guān)聯(lián)分析（genome-wide associate analysis，GWAS）定位了一系列的常見突變位點(diǎn)[7-8]；而基于“常見疾病，罕見變異”假說，大規(guī)模外顯子測序研究也正如火如荼地推進(jìn)，并相繼報(bào)道了一些重要發(fā)現(xiàn)[9-11]。然而，遺傳因素并不足以單獨(dú)解釋精神分裂癥的發(fā)病模式。盡管雙生子研究提示精神分裂癥為83%的高遺傳度[5]，尚有17%的表型變異可能歸因于個(gè)體特異的環(huán)境因素。同卵雙生子共享100%的遺傳信息，但精神分裂癥易感基因先證者的同卵雙胞胎同患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)僅為50%[5]。迄今為止發(fā)現(xiàn)的DNA變異尚不能解釋精神分裂癥表型的全部變異，從而產(chǎn)生所謂“遺傳度丟失”的謎題——遺傳變異所能解釋的遺傳度遠(yuǎn)小于流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)的精神分裂癥遺傳度（83%），這也提示某些DNA序列變異之外的危險(xiǎn)因素在決定精神分裂癥發(fā)生中的重要性[5]。遺傳（gene，G）和環(huán)境（environment，E）因素共同參與精神分裂癥的病因?qū)W機(jī)制，但其遺傳模式十分復(fù)雜，是目前遺傳學(xué)研究領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)[3]。有證據(jù)顯示精神障礙的家族聚集性在某些環(huán)境中表現(xiàn)得更為突出，例如在城市化環(huán)境和少數(shù)民族中[12-13]。這提示基于傳統(tǒng)雙生子研究所得出的精神分裂癥遺傳度不僅反映遺傳因素的作用，也包括潛在的基因—環(huán)境交互作用（gene–environment interac?tions，GxE）[14]。“基因—環(huán)境交互作用”理論模型假設(shè)遺傳因素導(dǎo)致個(gè)體對(duì)危險(xiǎn)環(huán)境因素的易感性，個(gè)體是否發(fā)展為精神分裂癥取決于二者之間動(dòng)態(tài)的交互作用。為這一假說提供精確的數(shù)據(jù)支持很困難，然而有研究顯示精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)雖然受到遺傳因素的影響極大，但該病的發(fā)生同樣也受環(huán)境因素的調(diào)控，這正和“基因—環(huán)境交互作用”理論模型一致[15]。

2 城市化環(huán)境因素與精神分裂癥

大量不同類型的研究對(duì)精神分裂癥發(fā)病相關(guān)環(huán)境因素進(jìn)行探索，主要包括孕期和圍產(chǎn)期并發(fā)癥[16-17]、產(chǎn)前營養(yǎng)不良[18-19]、兒童期創(chuàng)傷（包括忽視和虐待等）[20]、大麻的濫用[21]、少數(shù)民族身份[22]、移民[23]和早年的城市化環(huán)境[24-26]等。

在眾多環(huán)境因素中，出生于城市和兒童青少年期在城市生活，構(gòu)成精神分裂癥發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[26-27]。最直接的證據(jù)就是，幾乎所有流行病學(xué)研究都發(fā)現(xiàn)，城市中精神分裂癥的發(fā)病率要高于農(nóng)村（包括中國1982年和1993年的流行病學(xué)調(diào)查）[28-30]。城市化環(huán)境與噪音、擁擠、生活應(yīng)激等人口學(xué)因素相關(guān)聯(lián)，可以把城市化作為這些危險(xiǎn)因素累積效應(yīng)的指標(biāo)。城市化進(jìn)程始于西歐和北美，而今則主要發(fā)生在發(fā)展中國家，它是人類社會(huì)有史以來所面臨的巨大變革之一。在1950年僅有1/3的世界人口居住在城市中，而今超過一半的世界人口居住在城市中，預(yù)計(jì)到2050年這一比例將升至69%[31]，這對(duì)人類社會(huì)的各個(gè)方面無疑將影響甚深，對(duì)于現(xiàn)今的中國社會(huì)尤其如此。雖然城市居民擁有更好的營養(yǎng)、衛(wèi)生和醫(yī)療等條件，但同時(shí)也面臨諸多問題，如更大的社會(huì)應(yīng)激、貧富不均和罹患慢性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)率等。研究證據(jù)顯示：城市化環(huán)境可以使焦慮癥發(fā)病率升高21%，心境障礙發(fā)病率升高39%，而使精神分裂癥的易患風(fēng)險(xiǎn)升高1倍[26]，研究還顯示，城市生活同精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量效應(yīng)關(guān)系[27]，且遺傳風(fēng)險(xiǎn)高的個(gè)體更易受累[32]，這與精神分裂癥的“神經(jīng)發(fā)育障礙”學(xué)說相吻合[33]。

雖然流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)環(huán)境因素在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但長期以來無法解釋其影響大腦功能的機(jī)制，即GxE是如何得以實(shí)現(xiàn)的。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的廣泛應(yīng)用，環(huán)境因素（尤其是兒童青少年期的成長環(huán)境）對(duì)大腦功能缺陷的致病作用已被發(fā)現(xiàn)[34]，環(huán)境因素通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制影響精神分裂癥的病理生理機(jī)制也取得一些突破性進(jìn)展[35]，這為我們破解精神分裂癥腦功能缺陷的GxE模式提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

2.1 生命早期的城市化環(huán)境暴露升高精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn) March等[24]對(duì)收 錄在 Medline（1950～2007年）、PsychInfo（1950～2007 年）和 Sociological Abstracts（1952～2007年）中的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，該文將研究范圍限于發(fā)達(dá)國家，并將橫斷面研究和現(xiàn)患調(diào)查排除在外，對(duì)精神?。╬sychosis）的發(fā)病率和社會(huì)環(huán)境之間的關(guān)系進(jìn)行分析。該研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于城市化環(huán)境和精神病發(fā)病率關(guān)系的研究共有20項(xiàng)，除1974年發(fā)表的最早的一項(xiàng)研究是在美國進(jìn)行，其余19項(xiàng)研究均在西歐進(jìn)行，且大部分發(fā)表時(shí)間在1998年以后[24]。該文的研究結(jié)果顯示，城市化環(huán)境和精神分裂癥發(fā)病率之間存在相關(guān)性[24]。在大多數(shù)研究中，城市化環(huán)境中精神病的發(fā)病率升高近2倍，對(duì)于精神病的早發(fā)病例，城市化環(huán)境的作用相比鄉(xiāng)村環(huán)境甚至高達(dá)4倍[36]。在這20項(xiàng)研究中只有2項(xiàng)未發(fā)現(xiàn)精神病的發(fā)生與城市化環(huán)境有顯著相關(guān)[36]。

一些調(diào)查出生時(shí)城市化環(huán)境暴露的研究發(fā)現(xiàn)，個(gè)體在出生時(shí)暴露于城市化環(huán)境可導(dǎo)致成人期精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高接近2倍[27,37-41]。在這些調(diào)查中，有的研究嘗試更進(jìn)一步探究城市化環(huán)境暴露時(shí)序的意義。Lewis等[42]在瑞典進(jìn)行一項(xiàng)經(jīng)典的研究以探究精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和撫育地城市化程度之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在城市化環(huán)境中撫育成長的個(gè)體比在鄉(xiāng)村環(huán)境中者更容易在日后罹患精神分裂癥。另一項(xiàng)在荷蘭進(jìn)行的研究，Marcelis等[37]分析城市化環(huán)境暴露是在發(fā)病期前還是圍發(fā)病期影響疾病的發(fā)生，該研究發(fā)現(xiàn)，在城市化環(huán)境中出生者精神分裂癥發(fā)病率升高近2倍，而與之形成鮮明對(duì)比的是，出生時(shí)未暴露于城市化環(huán)境而僅在發(fā)病時(shí)暴露于城市化環(huán)境者的發(fā)病率沒有增高。這提示這種高發(fā)病率主要與個(gè)體是否在城市化環(huán)境出生有關(guān)，而與是否居住在城市化環(huán)境中關(guān)系不明顯，這和其他研究所提示的結(jié)果一致[27,36]。Pedersen等[27]嘗試探究個(gè)體發(fā)病前特別的易感時(shí)期以及累積暴露的影響。該研究調(diào)查受試者出生地及出生后每五年時(shí)間間隔居住地的城市化程度，發(fā)現(xiàn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著城市化環(huán)境的累積暴露而升高，15歲之前居住在城市化程度最高地區(qū)的個(gè)體罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)最高，可達(dá)3倍[27]。

研究顯示，城市化環(huán)境中精神病發(fā)病率增高并不能以“社會(huì)漂移”（精神病患者由于其前驅(qū)期前或前驅(qū)期中所表現(xiàn)出的能力低下或受人歧視而被“選擇”，或因發(fā)作期后社會(huì)功能受損而直接“漂移”，發(fā)生空間的重新分布）或其他形式的空間遷移來解釋[43]。在早期的城鄉(xiāng)對(duì)比研究中，不能排除衛(wèi)生保健體系的完善度和醫(yī)療服務(wù)的利用度在精神分裂癥城鄉(xiāng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)差異中的作用。然而，最近的研究由于考慮了城市化暴露的時(shí)序問題，已經(jīng)可以將這一因素納入評(píng)估。Pedersen等[27]在一項(xiàng)大樣本的隊(duì)列研究中報(bào)道出生時(shí)城市化環(huán)境暴露程度和精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間線性關(guān)系，且出生時(shí)城市化環(huán)境的暴露和精神分裂癥高發(fā)之間聯(lián)系不能以發(fā)病時(shí)衛(wèi)生保健體系的完善度和醫(yī)療服務(wù)的利用度來單獨(dú)解釋。相關(guān)研究已嚴(yán)格控制城市化環(huán)境中物質(zhì)濫用率高、城市中的少數(shù)民族和移民、空氣污染等混雜因素[24-26,44]，指示遺傳風(fēng)險(xiǎn)的變量也包括在內(nèi)以排除遺傳因素所造成的混雜偏倚[24-26,45]?？v向研究顯示，改變環(huán)境暴露，如在兒童期從城市化環(huán)境遷移至鄉(xiāng)村環(huán)境，精神病患病風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)相應(yīng)地降低[27]。綜觀以上的研究，生命早期的城市化環(huán)境暴露可能是精神分裂癥一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，暴露在個(gè)體的生命歷程中和上下代之間的持續(xù)累積也成為一個(gè)值得探索的領(lǐng)域。

2.2 生命早期的城市化環(huán)境與精神分裂癥腦功能的異常神經(jīng)影像研究發(fā)現(xiàn)，個(gè)體處在城市生活環(huán)境中常常導(dǎo)致前扣帶回膝部（perigenual anterior cingulate cortex，pACC）的功能和結(jié)構(gòu)異常，該腦區(qū)調(diào)節(jié)杏仁核活動(dòng)，與負(fù)性情感[46]和應(yīng)激[47]有著重要關(guān)聯(lián)。最近Lederbogen等[34]在《Nature》雜志上報(bào)道了一項(xiàng)來自德國人群的腦功能核磁共振研究：對(duì)3組分別來自鄉(xiāng)村、鎮(zhèn)和大城市的健康受試者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)杏仁核的激活在3組群體中存在由低到高的變化，提示現(xiàn)居城市化環(huán)境增加受試者杏仁核的活動(dòng)；而pACC的激活與受試者早期生活環(huán)境的城市化程度存在正相關(guān)——城市化得分越高，pACC的激活越高。pACC是邊緣應(yīng)激調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要組成部分，與慢性應(yīng)激事件相關(guān)。精神分裂癥患者在處理負(fù)性情感刺激過程中，杏仁核和前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）存在連接異常，這種變化并未在患者的生物學(xué)親屬中發(fā)現(xiàn)，提示這種連接異常可能與患者的臨床狀態(tài)和環(huán)境因素密切相關(guān)[48]，該結(jié)果控制了多項(xiàng)可能影響結(jié)論的混雜因素，且得到獨(dú)立樣本的證實(shí)。傳統(tǒng)的臨床精神病學(xué)通常把精神分裂癥的癥狀維度劃分為陽性、陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙，目前藥物治療僅對(duì)陽性癥狀有效，而對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙收效甚微[49]。除陽性、陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙外，精神分裂癥患者的情感癥狀也逐漸受到關(guān)注。近年來，精神分裂癥與心境障礙（尤其是雙相情感障礙）二元?jiǎng)澐址诸惙椒ㄊ艿皆絹碓蕉嗟奶魬?zhàn)[50]。在不同的分類系統(tǒng)中，分裂性情感、精神病性抑郁等模棱兩可的描述就充分證明精神分裂癥的情感癥狀是一個(gè)突出的臨床問題。此外，情感和認(rèn)知功能之間的密切關(guān)系也是神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)。通常認(rèn)為杏仁核、腹側(cè)紋狀體和海馬是情感的重要調(diào)控區(qū)，側(cè)前額葉皮層是神經(jīng)認(rèn)知功能的重要神經(jīng)基礎(chǔ)。但是復(fù)雜的認(rèn)知—情感過程并非完全獨(dú)立，二者之間存在共同的神經(jīng)通路，一些神經(jīng)科學(xué)家稱之為情感—認(rèn)知環(huán)路，或社會(huì)腦。該環(huán)路包含前后扣帶回、下丘腦、杏仁核等重要腦區(qū)[51-52]，前后扣帶回是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)重要組成部分（該網(wǎng)絡(luò)在精神分裂癥中存在穩(wěn)定的異常），海馬是記憶等神經(jīng)認(rèn)知功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在精神分裂癥的病理生理研究中也備受關(guān)注。上文提到Led?erbogen等[34]發(fā)現(xiàn)受試者早期生活環(huán)境的城市化程度與前扣帶回激活存在相關(guān)。由此，我們有充分的理由質(zhì)疑：在正常個(gè)體中，早期的生活環(huán)境可導(dǎo)致明顯腦功能異常，那么在有精神分裂癥遺傳負(fù)荷的個(gè)體中，環(huán)境與遺傳的交互作用有可能導(dǎo)致更為明顯的腦功能和結(jié)構(gòu)損害，從而增加個(gè)體易患精神分裂癥的可能。也許城市化環(huán)境是社交困境、兒童期創(chuàng)傷、生活應(yīng)激等因素的集合，這有待于設(shè)計(jì)更為嚴(yán)格合理的研究來進(jìn)一步探索。

3 精神分裂癥的表觀遺傳學(xué)和環(huán)境作用

作為一種復(fù)雜的遺傳性疾病，在精神分裂癥的病因?qū)W中，眾多因素參與并且存在交互作用，GWAS研究所發(fā)現(xiàn)的變異位點(diǎn)可以解釋1/3左右的遺傳度，這部分遺傳度僅僅由最小等位基因頻率（minor allele frequency，MAF）在5%以上的常見變異構(gòu)成，外顯子測序的研究證實(shí)，新發(fā)突變參與約1/3～1/4散發(fā)病例的病因?qū)W改變[9]。除DNA序列的變化外，表觀修飾作用也對(duì)精神分裂癥的發(fā)生產(chǎn)生重要影響，表觀修飾作用是環(huán)境危險(xiǎn)因素得以實(shí)現(xiàn)的途徑，我們有理由相信在城市化環(huán)境升高精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)和導(dǎo)致腦功能障礙的過程中，表觀修飾可能起到一定的作用。表觀遺傳是不涉及DNA堿基序列改變的核酸遺傳，通過對(duì)染色體局部結(jié)構(gòu)的改變對(duì)基因活性狀態(tài)變化進(jìn)行記錄、傳遞和保存[53]。表觀遺傳具有可遺傳性、不涉及DNA序列的改變和記錄，并傳遞基因表達(dá)模式的可逆性變化等特點(diǎn)。表觀遺傳是基因的選擇性轉(zhuǎn)錄，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重組等形式。其中DNA的甲基化研究最為清楚，同時(shí)也是最重要的表觀遺傳修飾，即在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）的作用下，將一個(gè)甲基加在DNA分子的堿基中，通常是在胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5-mC）。環(huán)境因素常常通過表觀修飾作用影響基因的轉(zhuǎn)錄，從而實(shí)現(xiàn)基因和環(huán)境的交互。一種形象的說法認(rèn)為，表觀修飾是對(duì)環(huán)境的一種記憶。這些記憶痕跡可以是來自祖先經(jīng)受環(huán)境作用后在基因組形成的甲基化、組蛋白修飾等，經(jīng)過傳遞后影響后代的遺傳表達(dá)——這就是所謂的基因組印跡（genomic imprinting）。另外一種情況是所處環(huán)境在個(gè)體本身的局部組織和系統(tǒng)中引起異常的遺傳表達(dá)，這就包括外界環(huán)境誘發(fā)正常組織癌變的過程、Rett氏綜合征的發(fā)生，也包括兒童青少年期應(yīng)激因素影響大腦發(fā)育，最終導(dǎo)致青少年晚期和成年早期發(fā)生精神分裂癥[54-56]。這種遺傳與環(huán)境的交互作用是神經(jīng)精神疾病的重要病因?qū)W機(jī)制[57]。在遺傳缺陷背景下，研究環(huán)境應(yīng)激因素對(duì)特定神經(jīng)元功能的影響是該領(lǐng)域的前沿研究[58]。整合神經(jīng)認(rèn)知、結(jié)構(gòu)和功能影像、臨床及分子遺傳的研究是行為遺傳學(xué)的一個(gè)新興領(lǐng)域，正逐步運(yùn)用到精神分裂癥的研究中[59-60]。

新近發(fā)表于《Science》的一項(xiàng)研究在動(dòng)物模型中證實(shí)了精神分裂癥的GxE作用模式[61]。該研究以精神分裂癥斷裂基因 1（disrupted in schizophrenia 1，DISC1）基因敲除大鼠作為精神分裂癥的模型，出生后5～8周的隔離作為環(huán)境應(yīng)激，比較4種模型大鼠的行為學(xué)改變：野生型（未作基因敲除，亦無隔離，W）、環(huán)境模型（未作基因敲除，3周隔離，E）、遺傳模型（DISC1基因敲除，但無隔離，G）和遺傳和環(huán)境的交互模型（DISC1基因敲除，同時(shí)進(jìn)行3周隔離，GxE），僅在GxE實(shí)驗(yàn)大鼠中發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的行為學(xué)異常和認(rèn)知功能損害。進(jìn)一步的研究示：在大體標(biāo)本中沒有發(fā)現(xiàn)單純G組大鼠的側(cè)腦室擴(kuò)大，但在GxE組大鼠的組織切片中發(fā)現(xiàn)中腦皮層（腹側(cè)蓋區(qū)，ventral tegmental area，VTA）多巴胺神經(jīng)元的甲基化水平升高，與多巴胺神經(jīng)元表觀修飾異常相對(duì)應(yīng)，發(fā)現(xiàn)酪氨酸羥化酶活性降低和血中皮質(zhì)醇濃度升高[61]。該研究有力地證實(shí)了在精神分裂癥的GxE模型中，表觀修飾發(fā)揮重要的橋接作用。但必須指出：該研究只是簡單地報(bào)道側(cè)腦室的大小，并沒有采用先進(jìn)的動(dòng)物影像學(xué)方法分析實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大腦功能和結(jié)構(gòu)的異常，同時(shí)組織切片不能反應(yīng)活體大腦的功能狀態(tài)。因此在精神分裂癥GxE模型的驗(yàn)證中，必須要結(jié)合動(dòng)物模型和人體實(shí)驗(yàn)，以相互佐證和補(bǔ)充?，F(xiàn)在的神經(jīng)影像技術(shù)可以在活體中直接觀測環(huán)境作用下大腦環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能變化，也可以直接在外周血中檢測到基因組印跡的變化。由于要獲得活體腦組織幾乎是不可能的，因而針對(duì)人體腦組織的表觀遺傳學(xué)研究也幾乎不可能，但是可以在動(dòng)物模型中驗(yàn)證腦組織的表觀修飾，高磁場的MRI（7 Tesla）技術(shù)也可以在動(dòng)物模型中得到高分辨率的結(jié)構(gòu)和功能影像，從而發(fā)現(xiàn)在組織切片和人類活體大腦中無法檢測的表觀修飾作用。另一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)：升高的皮質(zhì)醇會(huì)導(dǎo)致表觀修飾異常，與特定基因的交互作用下，尤其是非GpC島的甲基化作用，在神經(jīng)認(rèn)知功能損害過程中扮演決定性角色[62]。

4 總結(jié)與展望

整合現(xiàn)有的研究成果，我們可以提出以下假說：0～15歲期間的城市生活經(jīng)歷構(gòu)成個(gè)體重要的應(yīng)激源，引起皮質(zhì)醇持續(xù)升高，根據(jù)動(dòng)物模型，升高的皮質(zhì)醇可能會(huì)導(dǎo)致個(gè)體表觀修飾異常，進(jìn)而導(dǎo)致特定環(huán)路的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，最后升高個(gè)體在青少年晚期和成人早期罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)代科技迅速發(fā)展，神經(jīng)影像技術(shù)已使精細(xì)研究大腦功能和結(jié)構(gòu)損傷成為可能，而高通量的芯片技術(shù)則能在全基因組水平研究基因組學(xué)和表觀組學(xué)的變化。環(huán)境因素（尤其是兒童青少年期的成長環(huán)境）對(duì)大腦功能缺陷的致病作用已被發(fā)現(xiàn)[34]，環(huán)境因素通過表觀遺傳學(xué)機(jī)制影響精神分裂癥的病理生理機(jī)制也取得突破性進(jìn)展[35]，這為我們解析精神分裂癥腦功能缺陷的GxE模式提供了線索，以上技術(shù)的進(jìn)步有望使我們能夠從整體上認(rèn)識(shí)精神分裂癥的病因?qū)W機(jī)制。

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