全玲麗 唐雪元*

（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南 長沙 410013）

DC-CIK治療惡性腫瘤的進(jìn)展

全玲麗 唐雪元*

（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南 長沙 410013）

近年來細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（Cytokine Induced Killers，CIK）與樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DC）共培養(yǎng)在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)對(duì)各個(gè)系統(tǒng)的腫瘤顯示出具良好的治療效果，在腫瘤的免疫治療中日益受到人們的重視。本文就樹突狀細(xì)胞與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞協(xié)同（DC-CIK）的作用機(jī)制、在各類腫瘤疾病中的研究進(jìn)展以及接受DC-CIK治療后的療效指標(biāo)做一綜述。

DC-CIK；療效指標(biāo)；IL-18；miRNA-146a

如今，各種各樣的腫瘤已成為影響人類健康的重大疾病，從腫瘤一出現(xiàn)人們就開始對(duì)其的治療手段進(jìn)行了各種研究，現(xiàn)階段對(duì)癌癥治療的主流模式是進(jìn)行手術(shù)、放療、化療三大手段，但治療效果均不是很理想。因此，探索新型有效、對(duì)人體傷害作用小、更加安全的治療腫瘤手段成為腫瘤治療的熱點(diǎn)。生物治療作為癌癥治療三大常規(guī)模式之后的有效治療手段，且能夠與三大常規(guī)治療模式協(xié)同對(duì)腫瘤進(jìn)行治療，成為腫瘤綜合治療中的重要組成部分。本文針對(duì)DC-CIK過繼免疫治療在惡性腫瘤領(lǐng)域的一些研究進(jìn)展做一綜述。

1 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞

CIK細(xì)胞是由血液或骨髓的單個(gè)核細(xì)胞在體外與多種細(xì)胞因子共同培養(yǎng)獲得的NK樣T細(xì)胞。CIK具有體外增殖速度迅速、抗腫瘤能力強(qiáng)、殺瘤譜廣、非MHC限制性殺傷能力及細(xì)胞毒性小等優(yōu)點(diǎn)。隨著對(duì)CIK的深入研究，目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道將其應(yīng)用于惡性腫瘤治療的臨床研究[1]。關(guān)于CIK細(xì)胞的臨床應(yīng)用范圍現(xiàn)在還處于研究階段，其臨床療效也有待于進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

2 樹突狀細(xì)胞

DC是目前所知抗原遞呈功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）。DC除了誘導(dǎo)抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞外，還可通過直接或間接方式影響B(tài)細(xì)胞的增殖，活化體液免疫應(yīng)答，有效抵制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[2]。新近研究[3]發(fā)現(xiàn)DC細(xì)胞與NK細(xì)胞相互促進(jìn)從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的的殺傷能力。總之，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)以DC細(xì)胞為基礎(chǔ)的生物治療具有良好的效果。

3 DC-CIK細(xì)胞

雖然大量研究顯示DC和CIK細(xì)胞有顯著的抗腫瘤作用，但是在臨床實(shí)際運(yùn)用中卻發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的DC或單獨(dú)的CIK細(xì)胞治療腫瘤效果并不是如我們所愿。因此，研究者將具有高效殺傷活性的CIK和具有強(qiáng)大腫瘤抗原遞呈能力的DC聯(lián)合應(yīng)用于治療惡性腫瘤細(xì)胞。

3.1 DC-CIK細(xì)胞治療惡性腫瘤的進(jìn)展

3.1.1 血液系統(tǒng)：陳海飛等[4]人也發(fā)現(xiàn)DC-CIK細(xì)胞增殖能力明顯高于CIK細(xì)胞，在2.5∶1～20∶1的效靶比范圍，DC-CIK細(xì)胞對(duì)K562及K562/ADM 細(xì)胞殺傷活性均高于單純CIK細(xì)胞且殺傷能力與效靶比成正比。

3.1.2 呼吸系統(tǒng)腫瘤：肺癌是導(dǎo)致死亡的首位惡性腫瘤，全球每年有上百萬人死于肺癌[5]。目前肺癌的總治愈率還不足15%，因此尋找新的肺癌治療手段是治愈肺癌的一種重要途徑。尤振宇等[6]對(duì)105例中心型非小細(xì)胞肺癌患者分別行介入化療聯(lián)合DC-CIK生物治療（55例）和介入化療（50例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)介入化療聯(lián)合DC-CIK生物治療的有效率和臨床受益率要比單獨(dú)介入化療均要高出20%。

3.1.3 消化系統(tǒng)腫瘤：張成磊等[7]經(jīng)不同細(xì)胞因子分別誘導(dǎo)出DC和CIK細(xì)胞，熱休克方法處理胃癌MKN-28細(xì)胞株并制備腫瘤抗原用于負(fù)載DC，與CIK細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)效靶比為20:1時(shí)，負(fù)載MKN-28抗原的DC-CIK（Ag-DC-CIK）組對(duì)MKN-28的殺傷活性為遠(yuǎn)大于未負(fù)載MKN-28抗原的DC-CIK組和單純CIK組，說明以熱休克凋亡腫瘤細(xì)胞抗原負(fù)載的DC能促進(jìn)CIK細(xì)胞增殖分化，并提高其對(duì)胃癌細(xì)胞的殺傷活性。

3.1.4 泌尿系統(tǒng)腫瘤：韓正祥等[8]將31例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（renal cell cancer mRCC）患者運(yùn)用RT-PCR反應(yīng)檢測了外周血G250 mRNA為陽性表達(dá)情況和接受DC-CIK聯(lián)合化療后外周血中G250 mRNA陽性表達(dá)情況，結(jié)果表明腎癌抗原致敏DC與CIK共培養(yǎng)后的DC-CIK細(xì)胞可明顯提高CIK細(xì)胞對(duì)腎癌的殺傷特異性和殺傷活性。

3.1.5 其他系統(tǒng)腫瘤：侯金程等[9]在探討自體DC-CIK治療鼻腔鼻竇惡性黑素瘤的療效觀察中發(fā)現(xiàn)15例接受DC-CIK細(xì)胞治療患者中，患者在治療后臨床有效率提高達(dá)86%，且能反映人體免疫指標(biāo)的CD3+、CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞及CD4+/CD8+比例均顯著提高（P＜0.01）。

4 免疫療效指標(biāo)

4.1 IL-18

IL-18主要由巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子，IL-18具有誘到Th1型細(xì)胞因子（IFN-γ）的產(chǎn)生，而促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)FasL途徑的敏感性，進(jìn)而促進(jìn)Fas-FasL途徑介導(dǎo)的NK細(xì)胞活性[10]，說明IL-18通過NK細(xì)胞間接對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷作用。NK細(xì)胞過繼治療的方式對(duì)癌癥患者有確切療效，IL-18對(duì)NK細(xì)胞發(fā)揮全部生物學(xué)效應(yīng)至關(guān)重要。因此，IL-18是一種潛在的DC-CIK療效指標(biāo)。

有臨床試驗(yàn)表明血清IL-18水平影響著癌癥患者的免疫功能。而有研究顯示胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤中的表達(dá)明顯高于正常組織，且發(fā)現(xiàn)在胃癌患者體內(nèi)，高濃度的IL-18可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。因此我們推測一定濃度的IL-18具有一定的抗腫瘤作用，隨著IL-18在體內(nèi)的積累以及腫瘤對(duì)IL-18的耐受性加強(qiáng)，高濃度的IL-18對(duì)腫瘤的無殺傷效應(yīng)。因此，行DC-CIK免疫治療癌癥患者后IL-18水平的變化需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證。

4.2 miRNA-146a

miRNA-146是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)在免疫系統(tǒng)中具有調(diào)節(jié)作用的miRNA，參與了自身免疫性疾病、腫瘤等多種疾病的發(fā)展[11]。miRNA-146家族包括miRNA-146a和miRNA-146b，分別位于5號(hào)和10號(hào)染色體上，兩者僅在3’端存在兩個(gè)堿基的差異[12]。目前國內(nèi)外研究較多的是miRNA-146a。Wang等的研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞內(nèi)的miRNA-146a呈高表達(dá)，但是研究表明miRNA-146a在不同的腫瘤中的表達(dá)不一，在同一腫瘤中miRNA-146a的表達(dá)趨勢具有一致性，說明miRNA-146a也是一種潛在的腫瘤治療的療效指標(biāo)。

5 結(jié) 語

目前免疫細(xì)胞療法是研究腫瘤治療的重要方向，在腫瘤臨床治療上具有巨大的應(yīng)用潛力。但DC-CIK屬于個(gè)體化治療，存在較多不成熟的因素，如DC/CIK細(xì)胞應(yīng)用比例、DC/CIK細(xì)胞回輸途徑、DC-CIK細(xì)胞最佳、最有效的培養(yǎng)技術(shù)等臨床實(shí)際問題以及對(duì)免疫監(jiān)測指標(biāo)以及DC-CIK細(xì)胞免疫治療標(biāo)準(zhǔn)的臨床療效評(píng)價(jià)還需進(jìn)一步的探索和研究。

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1671-8194（2013）31-0059-02

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