李玲，馬海忠，廖明琪，邵婷璣，王婷，梁莉，喬華，常威，李丹（.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)藥學(xué)院，蘭州 730000）

鼻腔給藥系統(tǒng)（Nasal drug delivery system，NDDS）是指藥物在鼻腔內(nèi)使用，并經(jīng)鼻黏膜吸收而發(fā)揮局部或全身治療作用的一類給藥制劑。鼻腔給藥具有悠久的歷史，漢代《傷寒雜病論》即開(kāi)鼻藥治療卒死之先河，《本草綱目》中也有用巴豆油燃煙熏鼻治療中風(fēng)痰厥、氣厥、中毒等病癥的記載?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的鼻腔給藥是通過(guò)藥物處方設(shè)計(jì)、加入吸收促進(jìn)劑、改變藥物劑型等方式進(jìn)行的。因此，現(xiàn)代鼻腔給藥中的藥物對(duì)鼻黏膜的毒性越來(lái)越小、生物利用度也進(jìn)一步提高。研究表明，NDDS具有生物利用度高、吸收迅速、起效快、給藥方便、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)，且鼻腔嗅部藥物吸收具有腦靶向性，易通過(guò)血腦屏障[1]。隨著NDDS研究的深入，鼻腔給藥制劑在臨床上已經(jīng)成為部分傳統(tǒng)給藥中靶向性差、用藥自主性差的藥物制劑的最佳替代品。為此筆者通過(guò)查找中外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)近年來(lái)NDDS類型及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 NDDS類型

1.1 脂質(zhì)體

在鼻腔給藥制劑中，脂質(zhì)體已經(jīng)研究較多。由于其主要成分為磷脂和膽固醇，它們包裹藥物表面形成“保護(hù)膜”，這樣就決定了脂質(zhì)體能夠更好地與機(jī)體細(xì)胞組織相容，使其生物依從性良好；并且藥物不能直接接觸黏膜，不被蛋白酶分解，從而減少了其對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)。早在1986年P(guān)ayne NI等[2]就首次提出前體脂質(zhì)體（Proliposome）的概念。仰湞臻等[3]采用硫酸銨梯度法制備包載卡巴拉汀的脂質(zhì)體，經(jīng)大鼠鼻腔給藥后，cmax為（1.50±0.15）mg/L，tmax為15 min，AUC0-∞為（89.06±8.30）mg·min/L。研究發(fā)現(xiàn)卡巴拉汀制備成脂質(zhì)體經(jīng)大鼠鼻腔給藥后，吸收迅速，血藥濃度可以達(dá)到一定水平。Arumugam K等[4]制備的卡巴拉汀脂質(zhì)體，分為溶液組和脂質(zhì)體組，按1.08 mg/kg鼻腔給藥后測(cè)定，脂質(zhì)體組cmax、t1/2和AUC0-∞分別為（0.60±0.04）μg/ml、（109.28±16.92）min、（36.13±1.87）μg·min/ml，比溶液組AUC高。研究證明，脂質(zhì)體生物黏附性強(qiáng)，鼻腔給藥后不易被鼻黏膜纖毛清除，滯留時(shí)間長(zhǎng)，因此有利于藥物經(jīng)鼻黏膜吸收；同時(shí)藥物經(jīng)脂質(zhì)體磷脂雙分子層緩慢釋放，也延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間。

1.2 納米粒和脂質(zhì)納米粒

納米粒為固態(tài)膠體顆粒，粒徑10～1000 nm，分為納米球和納米囊，屬于膠體分散系統(tǒng)。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，為了提高藥物療效和減輕毒副作用，納米技術(shù)已作為一種設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)藥物運(yùn)載工具的新方法。但由于人體固有的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，治療藥物在人體大腦中跨越血腦屏障仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)性的任務(wù)。Malhotra M等[5]的研究表明，陽(yáng)離子細(xì)胞穿透肽和納米粒的聚合物可用于設(shè)計(jì)靶向納米粒，這種具有耐受性和多功能性聚合物的納米?？墒顾幬锟缭窖X屏障進(jìn)入大腦，運(yùn)送至大腦的專門(mén)位置。該技術(shù)有希望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法。脂質(zhì)納米粒比表面積大、循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、生物親和性好、鼻腔黏膜穿透性好、不易被吞噬細(xì)胞清除，具有緩釋、靶向、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。馬莉等[6]采用高溫乳化-低溫固化的方法制備了地西泮固體脂質(zhì)納米粒（DZ-SLN），考察了其包封率、體外釋藥、粒徑分布、Zeta電位和形態(tài)；經(jīng)大鼠鼻腔給藥后，DZ-SLN的tmax為11 min，ρmax為（0.33±0.01）μg/ml，絕對(duì)生物利用度為67.01%，并且DZ-SLN鼻腔給藥后的ρmax與靜脈給予DZ注射液的ρmax值接近。該結(jié)果表明DZ-SLN鼻腔給藥后，DZ可迅速進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到有效治療濃度。DZ-SLN有望成為治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的新型制劑。

1.3 微乳

微乳是由水相、油相、表面活性劑在適當(dāng)?shù)谋壤伦园l(fā)形成的一種透明或者半透明的、低黏度的、各向同性且熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混合體系。Yu A等[7]采用偽三元相圖確定葛根素微乳處方，所得微乳平均粒徑為23.4 nm，溶解度為27.8 mg/ml，與原藥物溶解度4.58 mg/ml相比明顯提高。通過(guò)兔子口服和鼻腔實(shí)驗(yàn)得出，葛根素微乳鼻腔給藥比口服給藥吸收快、生物利用度高。葉勇等[8]采用大鼠鼻腔噴霧或靜脈注射芎冰微乳后，利用微透析技術(shù)進(jìn)行腦內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，芎冰微乳噴霧劑鼻腔給藥后和靜脈注射后血藥濃度達(dá)峰濃度相仿、生物利用度相當(dāng)，但藥物在腦內(nèi)的消除時(shí)間比靜脈注射的消除時(shí)間延長(zhǎng)。賴寶林等[9]以灌胃、靜脈注射為對(duì)照，采用微透析技術(shù)進(jìn)行芎冰微乳大鼠鼻腔給藥，證明其具有一定的腦靶向性。

1.4 微球

微球是藥物經(jīng)溶解、分散或被吸附在載體材料中而形成的骨架型球形微粒，具有很強(qiáng)的生物黏附性，從而使藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，有助于提高藥物的生物利用度，也是目前鼻腔給藥劑型中研究最多的一類。楊亞蘭等[10]采用乳化交聯(lián)固化法制備依托泊苷殼聚糖微球，按靜脈注射組、溶液滴鼻組和微球組予家兔鼻腔給藥后，依托泊苷殼聚糖微球鼻腔給藥后ρmax為（85.99±3.52）μg/L，tmax為（60.64±7.66）min，比依托泊苷溶液滴鼻ρmax降低，tmax推遲；與靜脈注射比較，依托泊苷殼聚糖微球鼻腔給藥和溶液滴鼻給藥的絕對(duì)生物利用度分別為（79.01±4.15）%和（49.68±3.84）%，依托泊苷殼聚糖微球絕對(duì)生物利用度值明顯較高。陳新梅[11]用交聯(lián)固化法制備伊文思藍(lán)殼聚糖微球經(jīng)大鼠鼻腔給藥，對(duì)此伊文思藍(lán)殼聚糖溶液鼻腔給藥，結(jié)果在殼聚糖溶液組和微球組中腦部伊文思藍(lán)含量分別為（1.1±0.3）μg/g和（1.7±0.7）μg/g，表明伊文思藍(lán)殼聚糖微球比伊文思藍(lán)殼聚糖溶液腦靶向性好。

2 NDDS的臨床應(yīng)用

2.1 在小兒驚厥急救中的應(yīng)用

為了探討咪唑類藥物在鼻腔給藥后的藥效，劉鐵民等[12]將42例小兒驚厥患者分為兩組，21例患者以咪唑安定溶液鼻腔滴入，另外21例患者以咪唑安定溶液直腸注入。數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)鼻腔滴入咪唑安定至控制驚厥的平均時(shí)間為155.8 s，而經(jīng)直腸注入至控制驚厥的平均時(shí)間為183.7 s。結(jié)果得出咪唑安定鼻腔給藥是一種能快速起效的給藥方式。曹媛[13]將112例小兒驚厥患者分為咪達(dá)唑侖鼻腔給藥組與氯硝西泮靜脈推注組，采用SPSS統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，兩組有效率和控制驚厥的時(shí)間無(wú)顯著性差異，但氯硝西泮對(duì)約12%的驚厥發(fā)作無(wú)效，并有抑制呼吸的潛在危險(xiǎn)。咪唑類藥物之所以能在鼻腔內(nèi)很好地吸收，是因?yàn)檫溥蝾愃幬镌谏韕H值條件下，環(huán)狀結(jié)構(gòu)閉合，親脂性增加，可很快通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮急救作用。

2.2 在癌癥疼痛中的應(yīng)用

Davies A等[14]采用四階段、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法，通過(guò)對(duì)緩解癌癥疼痛（BTCP）患者的速度比較發(fā)現(xiàn)，芬太尼果膠鼻腔噴霧（FPNS）給藥比硫酸嗎啡口服速式釋藥（IRMS）更快緩解了癌癥疼痛，并且發(fā)現(xiàn)在癌癥疼痛中FPNS有良好的藥物耐受性。牛紅梅[15]以癌痛欣滴鼻劑治療輕、中度癌痛患者41例（患者用藥前后自身對(duì)照），首次用藥后60 min內(nèi)，中度（Ⅱ級(jí)）以上疼痛緩解率為73.13%，總有效率為92.68%，平均起效時(shí)間為（4.20±1.13）min，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，為癌痛的治療提供了一種新途徑。目前緩解癌癥疼痛的鼻腔噴霧藥物布托啡諾鼻噴霧劑在國(guó)外已上市。

2.3 在鼻內(nèi)鏡手術(shù)后的應(yīng)用

譚君武[16]將Messerklinge術(shù)后的200例鼻竇炎患者隨機(jī)分成對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組術(shù)后3 d用生理鹽水沖洗鼻腔，治療組術(shù)后3 d先用生理鹽水沖洗鼻腔，再用鼻腔霧化吸入第3代頭孢類抗菌藥物、桉檸蒎、地塞米松、羥甲唑啉。隨訪2周發(fā)現(xiàn)治療組患者的痂皮脫落和黏膜上皮化時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組治愈率達(dá)到98%，對(duì)照組84%，治療組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。該研究表明鼻內(nèi)鏡手術(shù)后的患者采用鼻腔霧化吸入給藥結(jié)合生理鹽水沖洗能更好地促進(jìn)手術(shù)后鼻黏膜恢復(fù)，也說(shuō)明局部綜合應(yīng)用藥物可減輕藥物全身作用所帶來(lái)的一系列副作用，患者耐受性好。

2.4 在麻醉中的應(yīng)用

腸鏡檢查會(huì)產(chǎn)生不同程度的疼痛，一般要求麻醉起效快、藥物清除快、不良反應(yīng)少、并發(fā)癥少等。王兩忠等[17]將90例患者隨機(jī)分為A組和B組，A組鼻腔滴入20 μg/kg布托啡諾，B組緩慢靜脈推注20 μg/kg布托啡諾，2 min后兩組均靜脈緩慢推注丙泊酚1～3mg/kg，結(jié)果A組麻醉效果及手術(shù)者滿意度均明顯高于B組，說(shuō)明布托啡諾經(jīng)鼻腔給藥用于無(wú)痛腸鏡檢查中麻醉效果優(yōu)于靜脈注射。Bakbak B等[18]研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)對(duì)其他藥物治療無(wú)效的5年先天性甲狀腺功能減退癥（CH）男性患者鼻腔給予2 ml的鹽酸利多卡因，上瞼下垂和強(qiáng)烈頭疼癥狀10 min后緩解；對(duì)該患者12個(gè)月的隨訪中，用鹽酸利多卡因后的發(fā)病次數(shù)明顯減少。鹽酸利多卡因治療CH可能與鹽酸利多卡因作為麻醉劑阻止蝶腭神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)傳遞有關(guān)。

2.5 在鼻炎中的應(yīng)用

Lieberman P等[19]對(duì)血管舒縮性鼻炎（VMR）患者分別以鼻噴霧劑給予0.6%鹽酸奧羅他定（OLO）和0.1%鹽酸氮卓斯汀（AZE），采用隨機(jī)、雙盲、多中心的方法對(duì)VMR患者進(jìn)行為期2周的考察。結(jié)果，單純鼻癥狀（鼻充血、鼻漏、鼻后方黏液流、噴嚏等）和整體VMR癥狀均明顯改善，兩組間也無(wú)顯著副反應(yīng)和差異，說(shuō)明0.6%OLO在治療VMR疾病上與0.1%AZE同樣有效、安全。

2.6 其他

阿爾茨海默爾?。ˋD）與腦內(nèi)胰島素缺乏和胰島素抗藥性有關(guān)，de la Monte SM[20]對(duì)AD患者鼻腔連續(xù)用藥幾個(gè)月后，患者在學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知力上均有顯著改善；而且胰島素經(jīng)鼻給藥靶向于腦內(nèi)是有效、安全的。研究表明，如果對(duì)老年AD患者早期鼻腔給予胰島素治療，腦內(nèi)神經(jīng)變性可能被阻止。

利用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療腦部疾病也是NDDS臨床應(yīng)用中的一個(gè)熱點(diǎn)。王凡等[21]采用治療組鼻腔霧化吸入醒腦開(kāi)竅中藥配合吸氧治療慢性腦供血不足30例，與對(duì)照1組口服醒腦開(kāi)竅中藥配合吸氧治療和對(duì)照2組單純常規(guī)吸氧治療比較，治療組總有效率為93.3%，對(duì)照1組為83.3%，對(duì)照2組為70.0%，治療組獲得滿意療效。說(shuō)明鼻腔霧化吸入醒腦開(kāi)竅中藥配合吸氧治療慢性腦供血不足的療效優(yōu)于中藥口服給藥。

3 問(wèn)題及展望

NDDS存在很多優(yōu)勢(shì)，如鼻腔給藥可以避免胃腸道破壞和肝臟的首關(guān)效應(yīng)[22]，鼻腔黏膜內(nèi)纖毛的擺動(dòng)可以保持鼻腔清潔和清除異物，部分藥物鼻腔給藥具有腦靶向性等。但NDDS也存在不少問(wèn)題:（1）鼻腔給藥中藥物劑量受到一定限制，藥物在鼻黏膜上滯留時(shí)間短；（2）藥物中的附加劑、滲透促進(jìn)劑、防腐劑等對(duì)鼻黏膜有一定的毒性[23]，并且很多藥物缺乏臨床前鼻腔給藥的安全性綜合研究，這勢(shì)必給臨床應(yīng)用帶來(lái)一定風(fēng)險(xiǎn)；（3）人體中鼻腔表面積大概為150 cm2，嗅部面積約10 cm2，嗅部?jī)H約占總表面的1/15，在腦靶向鼻腔給藥中經(jīng)鼻黏膜毛細(xì)血管吸收較多，嗅部吸收進(jìn)入腦的藥物有效利用率低，并且基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中大鼠的嗅部所占面積遠(yuǎn)大于人類，鼻腔給藥存在臨床前研究對(duì)象和臨床研究對(duì)象的差異，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的合理性有待進(jìn)一步確定。

綜上所述，雖然NDDS類型研究進(jìn)展快、臨床應(yīng)用多、具有一定的給藥優(yōu)勢(shì)，但目前NDDS中尚有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步解決。筆者相信，隨著專家學(xué)者們對(duì)NDDS類型和臨床應(yīng)用方面的長(zhǎng)期潛心研究，鼻腔給藥將在臨床上得到更廣泛的應(yīng)用。臨床應(yīng)用案例也已證明，部分藥物的鼻腔給藥方式已經(jīng)取代了其他給藥方式，隨著NDDS類型和臨床應(yīng)用的深入研究，在不久的將來(lái)，鼻腔給藥有望成為更多藥物臨床應(yīng)用中的理想給藥方式。

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