王建斌，楊麗，王立新，顏翠萍

·綜述·

比伐盧定在冠狀動(dòng)脈介入治療中的臨床研究進(jìn)展

王建斌，楊麗，王立新，顏翠萍

比伐盧定（bivalirudin）是一種新型直接凝血酶抑制劑，2000 年被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。比伐盧定是水蛭素的衍生物，通過(guò)抑制凝血酶的活性位點(diǎn)而起效，國(guó)外將其與其他常用抗凝藥進(jìn)行了比較研究，認(rèn)為比伐盧定可以作為肝素和糖蛋白（GP）Ⅱ b/Ⅲ a 受體阻滯劑的替代藥物用于手術(shù)過(guò)程中的抗凝治療?，F(xiàn)綜述比伐盧定的藥效學(xué)特點(diǎn)及其國(guó)內(nèi)外臨床研究進(jìn)展。

比伐盧定；直接凝血酶抑制劑；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

2000 年和 2004 年比伐盧定先后經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）以及歐洲藥品管理局（EMEA）批準(zhǔn)上市，在臨床用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）圍術(shù)期的抗凝治療。鑒于其抗凝療效即預(yù)防缺血性事件與肝素相當(dāng)，而出血不良反應(yīng)較少的顯著優(yōu)勢(shì)，目前比伐盧定在歐美國(guó)家已經(jīng)廣泛應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的抗凝治療。但國(guó)內(nèi)尚無(wú)比伐盧定上市， 目前只能通過(guò)調(diào)整肝素或低分子肝素的用量、 降低抗凝強(qiáng)度以減少出血風(fēng)險(xiǎn)，在臨床實(shí)際工作中難以掌握好尺度，常常容易出現(xiàn)抗凝不足導(dǎo)致血栓形成或抗凝過(guò)度而增加出血的局面。 因此，在國(guó)外同類藥物尚未進(jìn)入中國(guó)之前，研究和開(kāi)發(fā)國(guó)產(chǎn)比伐盧定無(wú)疑具有重要的臨床意義。現(xiàn)就比伐盧定的國(guó)外臨床研究進(jìn)展及國(guó)產(chǎn)比伐盧定的相關(guān)特性及應(yīng)用情況做一綜述。

1 藥效學(xué)

多年來(lái)，肝素因其起效快、抗凝效果肯定，一直是血栓栓塞性疾病抗栓治療的首選。但是許多研究均表明肝素用于防治動(dòng)脈血栓形成仍有許多缺點(diǎn)。首先，肝素對(duì)與血凝塊結(jié)合的凝血酶沒(méi)有作用，而這種凝血酶能極大地促進(jìn)血栓的形成；并且肝素的作用可以被斑塊破裂時(shí)激活的血小板釋放的大量血小板Ⅳ因子抵消；其次，肝素主要通過(guò)與抗凝血酶結(jié)合間接抑制凝血酶，故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低；再者，肝素可與許多血漿蛋白呈非特異性結(jié)合，包括富含組胺的糖蛋白、血小板因子Ⅳ和急性相反應(yīng)物，這導(dǎo)致易變的劑量反應(yīng)和為確保適宜抗凝水平而頻繁監(jiān)測(cè)的需要；最后，使用肝素治療的患者中 5%～10% 會(huì)出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）。低分子肝素與血漿蛋白結(jié)合少，故較肝素抗凝可預(yù)測(cè)性高。盡管如此，低分子肝素與肝素一樣有以下缺點(diǎn)：抗凝活性依賴于抗凝血酶Ⅲ，故對(duì)抗凝血酶Ⅲ缺乏的患者無(wú)效；不能使結(jié)合型凝血酶失活；也有引起血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)。

相反，比伐盧定可以克服肝素的上述缺點(diǎn)。比伐盧定是一合成的含 20 個(gè)氨基酸的多肽，其氨基端的 D-Phe-Pro-Arg-Pro（Gly）4 區(qū)域與游離型或結(jié)合型凝血酶的催化位點(diǎn)和底物識(shí)別位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，可直接抑制凝血酶活性，有較強(qiáng)專一性；因可滅活纖維蛋白結(jié)合的、以及游離狀態(tài)凝血酶，從而沒(méi)有肝素“抵抗現(xiàn)象”；由于其不與血漿蛋白相結(jié)合，半衰期較短，對(duì)凝血酶抑制是可逆而短暫的，故抗凝效果可以預(yù)測(cè)，不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)；對(duì)輕度腎功能不全 [腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）=60～89 ml/min]的患者不必調(diào)整治療方案。

2 比伐盧定的國(guó)外研究進(jìn)展及應(yīng)用概況

在 21 世 紀(jì) 第 一 個(gè) 10 年 內(nèi)， 國(guó) 外 共 開(kāi) 展 了 諸 如：REPLACE-2 試 驗(yàn)、 HORIZONS-AMI 試 驗(yàn)、ACUITY 試 驗(yàn) 及ISAR-REACT- 3 試驗(yàn)等規(guī)模較大的針對(duì)比伐盧定與肝素的抗凝及預(yù)防出血反應(yīng)孰優(yōu)孰劣的對(duì)比研究，具體試驗(yàn)結(jié)果如下。

在大型隨機(jī)、雙盲的 REPLACE-2 試驗(yàn)中，6 010 例行擇期或直接 PCI的患者被分配為比伐盧定組［0.75 mg/kg 靜脈滴注，1.75 mg/（kg·h）靜脈滴注，n=2 999］和肝素組（65 U/kg 靜脈滴注，n=3 011）。Lincoff 等[1]研究發(fā)現(xiàn)比伐盧定組和肝素組主要復(fù)合終點(diǎn)為 30天死亡率、心肌梗死、靶血管再血管化和住院大出血等事件，無(wú)顯著差異（9.2%：10.0%，P=0.32），但出血風(fēng)險(xiǎn)比伐盧定組顯著減少（2.4%：4.1%，P ＜ 0.001）。長(zhǎng)期療效方面，1 351 例急性冠脈綜合征患者再分析結(jié)果顯示：到6個(gè)月時(shí)，比伐盧定組有較少患者死亡，但發(fā)生心肌梗死較多，但兩項(xiàng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1 年時(shí)比伐盧定組死亡率降低趨勢(shì)持續(xù)存在，證實(shí) PCI患者使用比伐盧定功效持久且死亡率較低[2]。

HORIZONS-AMI試驗(yàn)則是一個(gè)前瞻性、開(kāi)放及隨機(jī)試驗(yàn)，由 11 個(gè)國(guó)家 123 個(gè)機(jī)構(gòu)參與，共入選了 3 602 例接受PCI的急性 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，其中接受肝素加糖蛋白（GP）Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑治療 1 802 例，接受比伐盧定單藥療法 1 800 例。2009 年公布的隨訪 1 年結(jié)果顯示：與肝素聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑治療相比，接受 PCI的 STEMI患者給予比伐盧定單藥治療后，30 天及 1 年的大出血以及不良反應(yīng)事件均顯著降低[3]。而 2011 年公布的隨訪3年結(jié)果同樣顯示出單用比伐盧定的優(yōu)勢(shì)（心臟性死亡率為2.9%：5.1%，P=0.001；全因死亡率 5.9%：7.7%，P=0.03；嚴(yán)重出血率 6.9%：10.5%，P=0.0001）[4]。

ACUITY 是一項(xiàng)隨機(jī) 化、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，涉及 13 819例被計(jì)劃進(jìn)行有創(chuàng)策略的中至高風(fēng)險(xiǎn)非 ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者，結(jié)果顯示：肝素 /低分子肝素聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑組與比伐盧定聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑組之間在 30 天的復(fù)合缺血終點(diǎn)（分別為 7.3%：7.7%，P=0.39） 及 嚴(yán) 重 出 血 反應(yīng) 方面（ 分 別 為 5.7%：5.3%，P=0.38）無(wú)顯著差異；由于在復(fù)合缺血終點(diǎn)比伐盧定單藥顯示不劣效于肝素 /低分子肝素聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑（7.8%：7.3%，P=0.32）， 但 是 有 顯 著 較 低 的 嚴(yán) 重 出 血 率（3.0%：5.7%，P=0.001）， 因 此 30 天 凈 臨 床 結(jié) 果 率（10.1%：11.7%，P=0.015），比伐盧定單藥組優(yōu)于肝素 /低分子肝素聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑組。ACUITY 試驗(yàn)隨訪 1 年顯示復(fù)合缺血事件或死亡率在 3 種抗凝治療無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。

ISAR-REACT -3 試驗(yàn)選取了 4 570 例因穩(wěn)定及不穩(wěn)定心絞痛接受 PCI的患者，30 天試驗(yàn)結(jié)果表明比伐盧定組與肝素組對(duì)比減少了出血風(fēng)險(xiǎn)，而在凈臨床受益方面則無(wú)顯著差異。Schulz等[6]進(jìn)一步評(píng)價(jià)了 1 年結(jié)果發(fā)現(xiàn)在主要終點(diǎn)（死亡、心肌梗死或靶血管再血管化）比伐盧定組與肝素組比較無(wú)顯著差異（17.1%：17.5%，P=0.816）。

總之，鑒于眾多試驗(yàn)證實(shí)：在 STEMI、NSTE-ACS、穩(wěn)定及不穩(wěn)定心絞痛的擇期或直接 PCI中，比伐盧定比肝素 /低分子肝素聯(lián)合 GP Ⅱ b/Ⅲ a 受體拮抗劑抗凝方案優(yōu)勢(shì)明顯。在 2007 年 美國(guó)心臟病學(xué)院基金會(huì) /美國(guó)心臟協(xié)會(huì) /心血管造影與介入治療學(xué)會(huì)（ACCF/AHA/SCAI ） PCI相關(guān)指南建議［擇期行 PCI的低?；颊撸确ケR定可以作為肝素和GP Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑的替代藥物（Ⅱ a類推薦 B 類證據(jù)）］基礎(chǔ)上，2011 年最新 ACCF/AHA/SCAI PCI 指南相關(guān)建議更改為：比伐盧定可用于 PCI術(shù)的常規(guī)抗凝治療（Ⅰ類推薦 B類證據(jù)），而比伐盧定可替代肝素產(chǎn)生誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療（Ⅰ類推薦 B 類證據(jù)）及 PCI患者使用肝素抗凝治療（Ⅰ類推薦 C 類證據(jù) ）等內(nèi)容同前[7]。此外，2012 年歐洲心臟協(xié)會(huì)急性 ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南也建議將比伐盧定作為直接PCI的常規(guī)抗凝藥物（Ⅰ類推薦 B類證據(jù) ）[8]。

3 國(guó)產(chǎn)比伐盧定的研究進(jìn)展及應(yīng)用情況

目前關(guān)于國(guó)產(chǎn)比伐盧定的研究報(bào)道較少，參考 2011 年ACCF/AHA/SCAI PCI 相關(guān)指南建議，2012 年中國(guó) PCI 指南也新加入了比伐盧定的相關(guān)內(nèi)容并建議：NSTE-ACS（非常高危的缺血風(fēng)險(xiǎn)組、中到高危的缺血風(fēng)險(xiǎn)組）及 STEMI患者，比伐盧定可用于其 PCI 的抗凝治療（Ⅰ類推薦 B 類證據(jù) ）[9]。指南中尚未提及在擇期 PCI中比伐盧定的應(yīng)用情況，但“比伐盧定多中心臨床研究協(xié)作組”對(duì) 207 例擇期 PCI的患者（比伐盧定組 105 例、 肝素組 102 例）隨機(jī)、單盲、多中心臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示：比伐盧定組和肝素組 PCI手術(shù)成功率和30天無(wú)心臟事件生存率（100%：98.04%，P ＞0.05），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；比伐盧定組和肝素組 24小時(shí)內(nèi)輕度出血的發(fā)生率（0.95%：6.86%，P＜0.05）、30 天內(nèi)輕度出血發(fā)生率（1.9%：8.8%，P＜0.05）。證實(shí)了國(guó)產(chǎn)比伐盧定能安全有效地應(yīng)用于擇期 PCI術(shù)中抗凝治療，療效不劣于肝素且出血副作用低于肝素[10]。

關(guān)于國(guó)產(chǎn)比伐盧定對(duì) PCI患者凝血功能的影響，萬(wàn)曉群等[11]對(duì) 64 例擇期行 PCI 的患者，術(shù)中分別采用肝素（n=32）或國(guó)產(chǎn)注射用比伐盧定（n=32）抗凝。分別在用藥前、用藥后5 分鐘、用藥結(jié)束、用藥結(jié)束 1、3、24、48 小時(shí)檢測(cè)各項(xiàng)臨床指標(biāo)，結(jié)果顯示國(guó)產(chǎn)注射用比伐盧定組用藥后活化凝血時(shí)間（ACT）值迅速升高，用藥過(guò)程中保持穩(wěn)定，用藥結(jié)束后 1小時(shí)與用藥前相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肝素組用藥后活化凝血時(shí)間升高，然后逐漸下降，用藥結(jié)束后 3 小時(shí)活化凝血時(shí)間均高于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示與國(guó)外比伐盧定制劑一樣，國(guó)產(chǎn)比伐盧定在 PCI術(shù)中抗凝效果穩(wěn)定、起效快、效果強(qiáng)及抗凝作用可逆短暫，與肝素相比優(yōu)勢(shì)明顯。

綜上，比伐盧定在冠狀動(dòng)脈介入領(lǐng)域的地位已毋庸置疑，在國(guó)外同類藥物尚未進(jìn)入中國(guó)之前，研究和開(kāi)發(fā)國(guó)產(chǎn)比伐盧定無(wú)疑具有重要的臨床意義。目前比伐盧定的各種優(yōu)點(diǎn)如：其抗凝療效即預(yù)防缺血性事件與肝素相當(dāng)、但出血副作用較少、有更穩(wěn)定的抗凝效果、起效更快、效果更強(qiáng)及半衰期更短等，國(guó)產(chǎn)比伐盧定經(jīng)相關(guān)臨床研究，也同樣具有上述特性，相對(duì)于普通肝素，PCI患者可以獲益更大。因此隨著臨床研究的深入，相信國(guó)產(chǎn)比伐盧定在冠狀動(dòng)脈介入領(lǐng)域應(yīng)用也會(huì)越來(lái)越廣泛。

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[11]萬(wàn)曉群 ,張黎靜 ,鄭武揚(yáng) ,等 . 國(guó)產(chǎn)比伐盧定在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中的有效性及安全性的觀察 .中國(guó)醫(yī)師雜志 ,2011,13:1268-1270.

2012-07-30)

（編輯：漆利萍）

102100 北京市延慶縣醫(yī)院 心血管內(nèi)科

王建斌 主任 主任醫(yī)師 學(xué)士 主要從事冠心病及心律失常研究 Email：bjwjb2005@126.com 通訊作者：王建斌

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1000-3614（2013）02-0156-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.02.023